[发明专利]1-[4-[3-氨基-4-羟基-3-(羟甲基)丁基]苯基]-1-丙酮肟及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及1-[4-[3-氨基-4-羟基-3-(羟甲基)丁基]苯基]-1-丙酮肟及其盐在治疗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

肺纤维化，如特发性肺纤维化、结缔组织病继发的肺间质病变/肺纤维化、放射或其他理化因素相关的肺纤维化等，是一组临床常见的难治性疾病。肺脏间质组织由胶原蛋白、弹性蛋白及蛋白醣类构成，当成纤维细胞受到免疫、理化因素伤害时，会分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺脏纤维化；亦即肺脏受到伤害后机体修复产生的结果。

大多数间质性肺疾病都有共同的病理基础过程。初期损伤之后有肺泡炎，随着炎性-免疫反应的进展，肺泡壁、气道和血管最终都会发生不可逆的肺部瘢痕(纤维化)。炎症和异常修复导致肺间质细胞增殖，产生大量的胶原和细胞外基质。肺组织的正常结构为囊性空腔所替代，这些囊性空腔有增厚的纤维组织所包绕，此为晚期的“蜂窝肺”。肺间质纤维化和“蜂窝肺”的形成，导致肺泡气体-交换单元持久性的丧失。

肺纤维化发展过程中肺泡塌陷是失去上皮细胞的结果。暴露的基底膜可直接接触和形成纤维组织，大量肺泡塌陷即形成密集的瘢痕，形成蜂窝样改变。蜂窝样改变是瘢痕和结构重组的一种表现。

目前临床上缺少抗肺纤维化有效的药物，唯有对症治疗，但疗效不佳。所以人们从不同角度对抗肺纤维化药物进行了研发。目前国外临床使用和在研的药物除了传统的免疫抑制剂、抗氧化剂、抗炎症药物外，主要针对与纤维化发生发展相关的细胞因子的拮抗剂和胶原纤维生物合成和翻译后加工过程的抑制剂，但是至今尚无太多的实质性进展。在日本抗纤维化药物吡菲尼酮治疗肺维化的临床试验显示了一定疗效，但由于证据不足，美国FDA未批准。目前我国临床常用对症治疗、抗炎、抗氧化剂和激素治疗等方法，效果不确定。如激素用于减轻放射性肺炎/肺纤维化的临床症状，但对于患者最终脏器纤维化并无太多的裨益。相反由于激素造成机体的抵抗力下降甚至被认为会使患者的平均寿命更短。结缔组织病继发肺间质病变/肺纤维化的发生率可达50％，并且往往成为其最突出的死亡原因。传统的激素和细胞毒药物治疗效果不佳，如系统性硬化症合并的慢性肺间质纤维化、皮肌炎/多肌炎合并的急/亚急性间质性肺炎，尤其是后者临床经过可呈进行性的呼吸衰竭，中位数生存期仅9-10个月，治疗乏术。由此可见，目前临床上治疗各种原因引起的肺纤维化急需一个作用机制明确、疗效良好、无明显毒副作用的药物。

2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(简称FTY720)(2-amino-2-(2-[4-octyl-phenyl]ethyl)-1，3-propanediol hydrochloride)是一个新型免疫抑制剂，为子囊菌亚门(ascomycete)赤僵菌(Isaria sinclarii)发酵菌丝体天然提取物的化学合成的类似物，其化学结构类似于神经鞘氨醇(sphingosine)和神经酰胺(ceramide)，从结构上区别于FK506(普乐可复)，环孢霉素A，以及雷帕霉素等真菌多肽。FTY720可以明显延长动物异体皮肤、心脏、肝脏、肾脏的移植存活时间，并且毒副作用相对少见。该药显示对多发性硬化疗效显著，近期已通过美国FDA批准以该适应症上市。FTY720治疗其他自身免疫性疾病动物模型有效的报道多见，如自身免疫性糖尿病小鼠模型，实验性自身免疫性色素膜-视网膜炎，自身免疫性甲状腺炎大鼠，实验性变应性脑脊髓膜炎，佐剂性关节炎模型大鼠，以及MRL/lpr狼疮动物模型。但FTY720也有许多问题有待解决，特别是对心血管系统具有较大的毒副作用。

发明内容

本发明的目的是提供1-[4-[3-氨基-4-羟基-3-(羟甲基)丁基]苯基]-1-丙酮肟，是FTY720的类似物，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的另一目的是提供所述化合物在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

所述的1-[4-[3-氨基-4-羟基-3-(羟甲基)丁基]苯基]-1-丙酮肟，为具有如式(1)所示的化合物或其盐：

本发明所述的化合物为1-[4-[3-氨基-4-羟基-3-(羟甲基)丁基]苯基]-1-丙酮肟；

所述的盐为盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐等无机盐或有机盐；

优选盐酸盐。

本发明的设计思想：

1.2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(FTY720)的一个显著特点是其结构由1个亲水部分(氨基醇)和1个亲脂部分(碳链)所组成，而两性分子是这类化合物产生毒性和特殊理化性质的主要原因，因此，在新化合物设计中保留这两部分是必需的。