[发明专利]一种替莫唑胺的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种替莫唑胺的精制方法，属于医药生产技术领域。

背景技术

替莫唑胺化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺 ，化学结构式：

替莫唑胺（商品名Temodal^TM）由M..F.G Stevens、E.S Newlands等研制，1992年转让给先灵-葆雅（Schering-Plough）公司生产。1997年10月在欧盟CPMP一致推荐下得到批准，并于1998年在欧洲上市。1999年1月美国 FDA专家顾问小组一致推荐要加速替莫唑胺的批准并于1999年8月11日通过FDA批准在美国上市。同时该公司已向16个国家包括加拿大、澳大利亚、新西兰、瑞士、挪威、南非和巴西等国家提出上市申请。注射用替莫唑胺于2009年2月27日通过FDA批准在美国上市。

替莫唑胺为咪唑四嗪类衍生物。在临床前研究中发现，该药口服后可被完全吸收，生物利用度高，组织分布好。该药可通过血脑屏障，故对脑部肿瘤效果较好，对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤及实体瘤也有效。二期临床研究表明，103例高度复发性或进展性神经胶质瘤患者服用此药后，治疗客观反映率达11%，病情稳定的占14%。延长无进展存活时间比丙卡巴肼标准治疗要长且副作用有所改善。衰退型发育的星型细胞瘤和多态性成胶质细胞瘤患者反应率相近。二期临床证实替莫唑胺对转移性黑色素瘤亦有较强作用，与临床应用的其它药物疗效类似。

该药可通过血脑屏障，故对脑部肿瘤效果较好，对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤及实体瘤也有效。在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC发挥细胞烷基化作用。是目前治疗神经胶质细胞瘤较佳药物，具有较好的市场开发前景。

现有文献公开的替莫唑胺合成路线较多，但最经典的路线是以4-氨基-5-甲酰胺咪唑盐酸盐为原料，经重氮化、甲基异氰酸酯加成环合得产物替莫唑胺。合成路线如下：

替莫唑胺的精制溶剂可选用二甲亚砜、丙酮、水、乙醇、二氯甲烷等，选用有机溶剂精制虽然可以勉强达到最终目的，但需要多次精制，且粗品在有机溶剂中溶解度较低，溶剂用量大，实际操作繁琐，收率较低。若选用有机溶剂和水作为混合溶剂精制则因替莫唑胺易在水中降解生成杂质，使得含水混合溶剂精制后单杂含量始终不能有效控制。作为治疗恶性脑瘤的化疗药品，微量杂质可能产生较大的副作用，因此需要开发一种新的精制方法。

现有技术中没有简单有效的精制纯化方法，如：文献报道的四种替莫唑胺的精制方法：方法一、《山东医药工业》2003年第二十二卷第4期报道了采用丙酮/水混合溶剂进行精制；方法二、采用二氯甲烷做溶剂进行精制；方法三、采用柱层析方法，将粗品的乙腈溶液，通过硅胶柱分离得到替莫唑胺；方法四、CN1706843A报道的用二甲亚砜热溶，过滤析晶，固体再用乙醇热溶二次精制得到替莫唑胺。以上方法存在以下缺陷：

    （1）所得产品外观呈淡粉红色；

（2）单个杂质很难达到0.1%以下；

（3）溶剂用量大，收率低；

（4）操作繁琐，不适合工业化生产；

替莫唑胺的稳定性实验显示，其在中性条件或碱性条件下水溶液热稳定性差，受热后会破坏，所以替莫唑胺在热溶精制过程中，会造成不同程度的破坏，精制所得产物纯度较差，尤其是需将单一杂质控制在0.1%以下是很难达到的，难以满足注射剂原料的质量要求，同样达不到欧盟质量研究技术指导原则ICH的相关技术要求，精制收率也较低，成本高。为得到纯度更高的替莫唑胺，简化工艺并满足工业生产的需要，本发明提供了一种替莫唑胺的新的精制方法。

发明内容

   本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足之处，提供一种产品杂质少，纯度高，稳定性好的替莫唑胺的精制方法。

   研究人员在研究过程中惊奇的发现，在精制过程中加入一定比例的酸，可有效的控制替莫唑胺溶液杂质的生成，并使精制的产品纯度高、杂质少、收率也较其他精制方法要高，是一种高效低成本、易于工业化生产的精制方法。

   本发明一种替莫唑胺的精制方法，包含以下步骤：将1重量份的替莫唑胺粗品溶于5～40倍重量丙酮/水混合溶液中，向溶液中加入丙酮/水混合溶液重量的0.01%~10%的酸，溶解过程中温度为50~60℃；趁热过滤，冷却析晶，过滤、干燥得替莫唑胺白色晶体。

   上述一种替莫唑胺的精制方法，其特征在于所用的酸可以为甲酸、醋酸、盐酸、硫酸的一种，优选为醋酸；酸的加入量优选丙酮/水混合溶液重量的0.5%～1.0%；