[发明专利]含有头孢噻呋双苄基乙二胺盐的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液及其制备方法与应用，属于兽药制剂领域。

背景技术

头孢噻呋又名赛得福(ceftiofur)，化学名：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，是由美国砝码西亚普强公司创制的第一个动物专用的头孢菌素类抗生素。自从1988年被FDA批准用于治疗牛的呼吸系统感染以来，因其优良的抗菌活性和体内动力学过程，目前在国内外已将其广泛应用于兽医临床。

头孢噻呋的作用机理和其他β-内酰胺类药物相同，能够与细菌的受体结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌细胞壁合成的转肽酶、羧肽酶和内肽酶，阻止肽链交叉联结延长，转肽酶被抑制从而阻断了黏肽的合成，达到繁殖期快速、高效杀菌作用。该药对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均具有超广谱强效抗菌作用，尤其对猪肺疫、猪放线杆菌胸膜肺炎、猪链球菌仔猪黄白痢等等常见的临床畜禽疾病具有良好的治疗效果。对一些厌氧菌及耐药的金黄色葡萄球菌也有很好的疗效，用于治疗畜禽呼吸道和泌尿道感染等多种疾病。另外其代谢产物去呋喃甲酰头孢噻呋(DFC)也具有很强的抗菌活性。经国内外临床大量验证，头孢噻呋具有广、谱高效、毒副作用小、低残留等其他抗生素无法比拟的优势。但头孢噻呋在水中不稳定，只能制备成油混悬注射液使用，油混悬注射液成本高，应激大，影响了其使用。

头孢噻呋的钠盐形式头孢噻呋钠在水中有良好的溶解性，易于制备注射用制剂，但其制备的纯度不高。CN101245078公开了一种利用头孢噻呋与双苄基乙二胺成盐得到一种新结构的头孢噻呋双苄基乙二胺盐。但只是作为制备头孢噻呋钠的中间体使用，一直以来没有认识到其可以是活性成分作为药物制剂使用。

发明内容

发明人在试验中意外发现了关于头孢噻呋双苄基乙二胺盐用水为载体的混悬注射液可以达到头孢噻呋的药效，而且相对于头孢噻呋刺激性更小，药效维持期更长。

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液，包括以下组分：1.2-12.6％W/V头孢噻呋双苄基乙二胺盐，0.1-25％W/V缓冲剂，其中，头孢噻呋双苄基乙二胺盐为超微粉化的头孢噻呋双苄基乙二胺盐，其混悬注射液载体为水。

优选地，本发明的缓冲剂为柠檬酸、磷酸二氢盐、磷酸一氢盐、抗坏血酸、异抗坏血酸、马来酸、酒石酸、硼酸、碱式或酸式氨基酸水溶性盐的一种或二种以上组成。

优选地，本发明的缓冲剂含量为1mg～250mg/mL。

更优地，本发明的缓冲剂含量为100～250mg/mL。

优选地，本发明的还头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液包括以下组分：1％-40％W/V助悬剂，0.01-1％W/V润湿剂，0.01-4％W/V抗氧化剂和防腐剂，水至全量100％。

优选地，本发明的助悬剂为糖类，多元醇，二元醇，有机酸的一种或二种以上组成；其中，糖类为麦芽糖、果糖和葡萄糖等的一种或二种以上组成，多元醇为山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一种或二种以上组成，二元醇为丙二醇和聚乙二醇等的一种或二种以上组成，有机酸为葡萄糖酸，葡糖二酸，柠檬酸、庚葡萄糖酸等的一种或二种以上组成。

优选地，本发明的助悬剂浓度为10mg/mL～400mg/mL。

优选地，本发明的助悬剂浓度为100mg/mL-400mg/mL。

优选地，本发明的润湿剂为磷脂、非离子表面活性剂的一种或二种以上组成；其中磷脂为卵磷脂等，非离子表面活性剂为泊洛沙姆、司盘、吐温等。

优选地，本发明的润湿剂为卵磷脂。

优选地，本发明的润湿剂浓度为0.1mg/mL～10.0mg/mL

更优地，本发明的润湿剂浓度为0.5mg/mL～5.0mg/mL。

优选地，本发明的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液的pH值为5-8。

优选地，本发明的头孢噻呋双苄基乙二胺盐为超微粉化的头孢噻呋双苄基乙二胺盐。

本发明的另一目的在于提供如上所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐混悬注射液的制备步骤，其特征在于，包括以下步骤：

1)将助悬剂配制成溶液；

2)将润湿剂、缓冲剂、抗氧化剂溶于水，配制成溶液a备用；

3)将助悬液加入到a液得b液；

4)用柠檬酸钠溶液调节pH至7.0±0.5；

5)加入微粉化头孢噻呋双苄基乙二胺盐；

6)用水定容，