[发明专利]人重组蛋白PDCD5在治疗自身免疫病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物制品以及免疫学领域，尤其涉及人重组蛋白PDCD5在诱导CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺调节性T细胞分化、抑制Th17细胞的分化，抑制炎症细胞因子IL-17A和TNF-α的产生，预防和/或治疗自身免疫病中的应用。

背景技术

PDCD5(程序性细胞死亡分子5，programmed cell death 5)，以前被称为TFAR19(TF-1细胞凋亡相关基因19，TF-1cell apoptosis-related gene 19)，是一种新的程序性细胞死亡调控基因(中国专利98101869.6；Biochem Biophy Res Comm，1999，254：203-210)。该基因进化保守，表达广泛，其编码的PDCD5蛋白由125个氨基酸组成。前期的功能研究证明PDCD5在多种肿瘤组织中表达下调，人重组蛋白PDCD5可以利用窖蛋白(caveolae)/脂筏介导的胞吞作用进入细胞(J.Biol.Chem.2006，281：24803-24817)，加入外源性人重组PDCD5蛋白，细胞内吞后还可到达细胞核。进入细胞的重组人PDCD5能够增强多种肿瘤细胞对多种化疗药的敏感性，促进化疗药引起的肿瘤细胞的死亡(Chinese Science Bulletin，2009，54(21)：3981-3989；Biochem Biophys Res Commun，2010，96(2)：224-230；中国实验血液学杂志，2010；18(2)：277-281；Apoptosis，2010，15：805-813)，是一种潜在的新的抑癌基因，其效应机制是通过结合组蛋白乙酰转移酶Tip60(Tat Interactive Protein 60kD，Tip60)发挥促进肿瘤细胞凋亡的作用(Neoplasia，2009，10(4)：345-354)。

Tip60是进化上保守的组蛋白乙酰化转移酶，其在转录调控、DNA损伤修复、细胞周期阻滞和凋亡等过程中发挥重要作用。最近的研究发现Tip60能够与FOXP3相互作用，促进FOXP3的乙酰化，从而介导FOXP3的转录抑制活性(Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(11)：4571-4576)。Foxp3分子是赋予调节T细胞细胞免疫抑制功能的主要分子，也是其最具特异性的标志分子。

FOXP3⁺调节性T细胞(FOXP3⁺Tregs)属于T淋巴细胞中表达CD4、CD25及转录因子FOXP3的一类T细胞亚型，其正常功能对于人体免疫稳态的动态调节必不可少。调节性T细胞的发育及功能失调，与多种重大免疫相关性疾病，包括自身免疫性疾病、炎症反应、急性及慢性传染性疾病、肿瘤免疫耐受、移植排斥以及过敏性疾病的生理病变进程密切相关(Cell，2008，133(5)：775-87，Cell，2010，140(6)：845-58)。FOXP3⁺Tregs主要可分为两类：自然性FOXP3⁺Treg(natural Treg，nTre g)和诱导性FOXP3⁺Treg(induced Treg，iTreg)。nTreg免疫调节功能的发挥与Foxp3分子的持续表达密切相关。这些胸腺产生的nTreg细胞释放到外周后能够保持Foxp3分子的稳定表达，在特异性抗原的刺激下，此群细胞被激活，从而发挥免疫抑制作用。iTreg稳定发挥免疫抑制作用也需要维持Foxp3分子的稳定表达。Treg细胞抑制免疫反应的调节作用的机制包括分泌细胞因子(如IL-10，TGF-β，IL-35等)和细胞接触抑制。