[发明专利]3-烯丙基-[1,1'-联苯]-4-酚及其衍生物以及它们的制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，特别涉及3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚衍生物及其衍生物以及它们的制备方法和用途。 

背景技术

目前已报道的联苯酚类化合物中，效果比较突出的有和厚朴酚(honokiol)，厚朴酚(Magnolol)等主要用于癌症，炎症疾病。 

和厚朴酚                            厚朴酚 

Wolfgang Schühly等研究表明，和厚朴酚在8μM浓度下，对COX-1、COX-2和5-LOX的抑制率分别为91％、88％和94％，其IC₅₀分别为1.8μM、2.1μM和4.2μM。并研究发现和厚朴酚化合物的极性对抗氧化活性有重要作用。 

抗氧化剂可以消除人体有氧代谢中产生的内源性活性氧自由基，阻断过多自由基对人体细胞膜及大分子(如蛋白质、DNA)的损伤，防止炎症疼痛的发生。和厚朴酚对过氧，超氧自由基的清除，可能对其抗氧化效果起到非常重要的作用。Lee J等通过二苯基苦味肼基自由基(DPPH)活性测试，发现和厚朴酚在500μM时达到67.3％的抑制率，超氧化物歧化酶(SOD)活性测试，200μM时达到64.3％的抑制率。 

Chiang J等研究发现和厚朴酚通过下调COX-2，诱导型NO合成酶基因表达和NF-κB调控的前炎症因子来达到抑制老鼠的氧化应激和炎症，从而对经过特殊训练模式诱导的老鼠骨骼肌肉损伤有保护作用。Chiang CK等对肾炎的老鼠模型每天口服两次2.5mg/Kg的和厚朴酚，经过治疗发现，老鼠明显减少尿蛋白的分泌，降低了炎症肾小球细胞生存率和细胞壁硬化并且减少AKT磷酸化和炎症因子MCP-1，细胞粘附因子-1的表达，从而明显的改善和治疗老鼠实验性的系膜增殖性肾炎。和厚朴酚所具有具有抗氧化和胃酸中和能力，并且能调节胃酸分泌和抵抗幽门螺旋杆菌，也是其能够达到治疗胃炎的效果。此外，也有报道和厚朴酚对福尔马林诱导的炎症疼痛和对胶原蛋白诱导的老鼠关节炎疼痛均有治疗效果。 

有报道证明当和厚朴酚的浓度为10μg/ml时，能有效的抑制人角质细胞和基底细胞癌增殖并诱导细胞凋亡。而和厚朴酚与5-氟尿嘧啶对人角质细胞联合使用时，细胞增殖和细胞凋亡 作用都明显提高，且增加了皮肤的渗透性。对于UVB-诱导皮肤癌的SKH-1老鼠，每天给予30μg/0.2ml的和厚朴酚，治疗后，皮肤癌的复发率能降低45％。机制研究表明和厚朴酚促使DNA裂解和细胞凋亡可能通过Caspase-3、8、9，二磷酸腺苷核糖多聚酶和p53的激活来实现的。因此和厚朴酚有可能成为治疗非黑瘤皮肤癌的潜在药物。 

和厚朴酚对白血病细胞K562、人肺癌细胞SPC-A1、A549、人卵巢癌细胞A2780和耐药的人卵巢癌细胞A2780/cis的半数抑制浓度(IC50)分别为21.1、36.1、35.、30.5和41.2μM，对人宫颈癌细胞Hela和人结肠细胞HCT116细胞的IC50为11.1和11.4μg/ml。和厚朴酚抑制卵巢癌细胞细胞增殖的剂量-和时间-依存关系显示，当浓度必须达到5μM才开始起到抑制作用，超过20μM时抑制作用并没有明显增加。其中对三种卵巢癌细胞SKOV3、Coc1和Angele 24小时的IC50分别为16.7、19.6和16.4μM。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，和厚朴酚对乳腺癌的研究更为广泛。和厚朴酚浓度在0-100μM之间时，对人乳腺癌细胞抑制作用存在剂量依存关系。 

目前还未见比和厚朴酚抗肿瘤效果更好的新结构的联苯酚类化合物。 

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的化合物：3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚及其衍生物，如式I所示： 

R₁为H、-C_nH_(2n+1)、8个碳原子以下的环烷基、27个碳原子以下的炔烃或27个碳原子以下的烯烃； 

R₂独立的为H、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-C_nH_(2n+1)； 

R₃独立的为H、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-C_nH_(2n+1)；