[发明专利]一种合成含三氟甲基呋喃化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成三氟甲基呋喃或噻吩化合物的方法，确切地讲本发明涉及借助于三氟乙酸酐合成所述三氟甲基取代化合物的方法。

背景技术

由于三氟甲基独特的物理和化学性质，分子中引入三氟甲基取代基能够有效地提高其生物活性，因此三氟甲基取代化合物在医药、农药、材料等领域有着非常重要的应用(参见：1)Organofluorine Compounds inMedicinal Chemistry & Biomedical Applications(编辑：R.Filler，Y.Kobayashi，L.M.Yagupolskii)，Elsevier，Amsterdam，1993；2)Organofluorine Chemistry，Principles and Commercial Applications(编辑：R.E.Banks，B.E.Smart，C.J.Tatlow)，Springer，New York，1994，237-262；3)P.Kirsch，Modern Fluoroorganic Chemistry：Synthesis，Reactivity，Applications，Wiley-VCH，Weinheim，2004)。

三氟甲基取代的呋喃，特别是式A呋喃化合物，存在于很多专利保护的医药、农药中，比如具有抗癌、抗艾滋、治疗糖尿病、肥胖、睡眠和肠胃紊乱、炎症、动脉硬化等等。因此，其良好的生物活性和广阔的应用前景引起了许多顶级制药公司的兴趣与研究，比如Roche、Takeda、Abbott、Astrazeneca、Basf、Aventis等。因此对该类化合物及其中间体的合成非常重要。

目前，式A和B类型的呋喃化合物的合成方法非常有限。已报导的方法需要多步合成，产率很低，而且需要加热和过渡金属参与反应；此外，反应需要特殊的试剂，一个更为现实的问题是这些方法学的底物使用范围非常窄，绝大多数不超过五个(W.Pang，S.Zhu，Y.Xin，H.Jiang，S.Zhu，Tetrahedron 2010，66，1261-1266；J.-P.Bouillon，B.Hénin，J.-F.Huot，C.Portella，Eur.J.Org.Chem.2002，1556-1561；J.-P.Begue，D.Bonnet-Delpon，R.Dogbeavou，M.Ourevitch，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1993，2787-2792；R.E.Bambury，H.K.Yaktin and K.K.Wyckoff，J.Heterocycl.Chem.，1968，5，95-100)。目前的药物设计基本上是基于几个特殊的底物进行的。

因此，非常需要开发一种高效简洁的合成该类化合物的方法；如果能在这些底物的基础上进一步引入合适的官能团，这必定将为新药的研发提供良好的机遇。

发明内容

鉴于上述现有技术状况，本发明的发明人在三氟甲基取代的五元杂芳族化合物的合成方面进行了广泛而又深入的研究，以期开发一种所述化合物的简洁高效、经济实用的合成方法。结果发现，借助于亲核性膦如三烷基膦、三烷氧基膦、三芳基膦化合物或其混合物作为促进剂使三氟乙酸酐与酯基取代的烯丙基酮化合物反应，可以简便、快速地制得三氟甲基取代的呋喃或噻吩化合物，从而实现前述目的。本发明人正是基于上述发现完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供一种简洁高效和经济实用的方法合成三氟甲基取代的呋喃或噻吩化合物。

本发明可概括如下：

1.一种合成式I化合物的方法，

其中，

X  为O或S原子；

R^a 为直链或支链的C₁-C₆烷基，直链或支链的C₁-C₆烷氧基，C₃-C₈环烷基，含有选自O、S和N杂原子的五元芳族杂环基团，以及未取代或具有1、2、3、4或5个各自独立地选自下组的取代基的苯基：卤素、氰基、硝基、未取代或卤素取代的直链或支链的C₁-C₆烷基和未取代或者卤素取代的直链或支链的C₁-C₆烷氧基；

R^b  为氢或-CO-R^c’；

R^c和