[发明专利]一种温敏两亲性环糊精聚合物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及一种结合环糊精、可包载疏水性药物的生物降解性共聚物及其温敏性水凝胶，并在制备局部注射药物载体中的应用。

背景技术

近年来，许多研究致力于开发可注射温敏水凝胶，这类水凝胶通常在室温或略高于体温时呈流动溶液状，便于与各种小分子药物或生物活性物质，甚至是微球、纳米粒等物理混合；当该溶液注射于皮下、肌肉组织后，由于温度的变化，其物理状态迅速转变为凝胶，从而使得药物在给药部位缓慢释放^[1，2]。可注射温敏水凝胶的这一特性作为局部治疗的药物缓释给药系统有很大的开发前景。

可注射温敏水凝胶常采用生物可降解或可代谢的高分子聚合物作为基质，因此与其它植入固体制剂相比，可避免手术植入和取出的过程，生物相容性好、给药方便、创伤小^[3]。能形成温敏性水凝胶的共聚物有泊洛沙姆(PEG-PPG-PEG，Pluronic or Poloxamer)^[4]、聚(乳酸-羟基乙酸)/聚乙二醇共聚物(PLGA/PEG)^[5]和聚己内酯/聚乙二醇(PCL/PEG)共聚物等^[6-8]。其中对聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL，PCEC)三嵌段共聚物的研究较为广泛和深入，该类共聚物在一定的分子量范围和嵌段比例下能产生溶胶-凝胶-溶胶(sol-gel-sol)的三相变化，控制其最低临界凝胶温度(lower critical gelation temperature LCGT)略低于体温，可实现在室温下为溶液状态(溶胶)，注射入体内后迅速形成凝胶的相转变。

目前报道的可注射温敏水凝胶通常适用于水溶性小分子或生物活性大分子物质，如肽类、蛋白质和基因药物等。在该类型制剂的过程中一般不使用任何有机溶剂，只需适当将药物水溶液与凝胶基质混合，或直接溶解在凝胶基质中即能达到载药的目的。以该方法得到的载药水凝胶安全性高，药物不易丧失生理活性。但是在疏水性药物的包裹方面，如单纯使用搅拌混合的方法，难以将药物分散均匀，从而限制了药物的装载以及从水凝胶中持续稳定的释放，使得水凝胶作为载体材料在疏水性药物的应用上有很大的局限性。

环糊精(Cyclodextrin，CD)是由环糊精葡萄糖基转移酶(cyclodextreinglucosyl tranferase enzyme，CGT)作用于淀粉而产生的一类由D-(+)-吡喃葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键首尾相互联结成的环状低聚糖。该分子结构具有内腔疏水，外侧亲水的性质，能容纳合适的客体分子形成包合物。环糊精具有的独特结构和性质被广泛应用于医药、食品、生物、环境保护和化学合成与分析等各个领域。

环糊精聚合物(Cyclodextrin Polymer简称CDP)是将环糊精通过各种合成路线设计以化学键合的方法构建的高分子化合物，通常可分为线性环糊精聚合物和交联环糊精聚合物^[9]。线性环糊精聚合物只通过一个羟基与高分子链相连，环结构的改变小，包合作用可以保持，但是环糊精的包合能力受到空腔与疏水药物匹配度的影响，包合效果有限，而PCEC三嵌段共聚物形成的疏水空间也很局限。

发明内容

本发明的目的是提供一种温敏两亲性环糊精聚合物(PCEC-β-CD)，为聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯-β-环糊精聚合物，是利用PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物(PCEC)的温敏特性，及β-CD对疏水性药物的包合作用，将PCL-PEG-PCL分子与β-CD链接，在传统水凝胶包载水溶性药物的基础上，提供一种能够高效装载并缓释疏水或水溶性药物，且具有合适的临界凝胶温度(CGT)，可注射后形成原位温敏水凝胶的两亲性环糊精聚合物(PCEC-β-CD)。该聚合物具有以下化学结构：

x为聚乙二醇(PEG)的重复单元，嵌段中PEG数均分子量为6000，x＝136.36；

y为聚己内酯(PCL)的重复单元，嵌段中PCL数均分子量为1000，y＝8.77。

本发明的第二个目的是提供操作简单、快捷的PCEC-β-CD合成方法，通过以下步骤实现：

(1)PCEC的合成：取质量比为1∶3∶0.01的己内酯、聚乙二醇和浓度为0.2g/ml的辛酸亚锡甲苯溶液，在氮气保护下，130℃反应6～24小时，反应物用二氯甲烷溶解后在大量乙醚中沉淀得到产物聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCEC)。所述聚乙二醇的数均分子量为6000；