[发明专利]抗猝死和高血压的美托洛尔智能型释药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及智能给药系统的新型药物制剂，属于生物医药领域。

背景技术

美托洛尔，化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸盐，为白色结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于水，可溶于乙醇或氯仿，几乎不溶于乙醚或丙酮。美托洛尔属于2A类即无部分激动活性的β1-受体阻断药(心脏选择性β-受体阻断药)。它对β1-受体有选择性阻断作用，无PAA(部分激动活性)，无膜稳定作用。其阻断β-受体的作用约与普萘洛尔(PP)相等，对β1-受体的选择性稍逊于阿替洛尔。美托洛尔对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔(AT)相似，其降低运动试验时升高的血压和心率的作用也与PP、AT相似。其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较PP为弱，因此对呼吸道的影响也较小，但仍强于AT。美托洛尔也能降低血浆肾素活性。本品无致突变作用；对胎儿无影响。大鼠服用本品800mg/天，共2年未发现良性及恶性赘生物。

美托洛尔用于治疗高血压、心绞痛、猝死、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗，此时应在有经验的医师指导下使用。

目前市场上销售的有美托洛尔缓释片，无延迟释放剂型。与美托洛尔相关专利有17条，其中与美托洛尔相关的公开专利有，200610145833.2，一种美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法，200510136033.X，美托洛尔缓释胶囊及其制备方法，不涉及延迟给药技术。与延迟给药技术相关的专利有200710056948.9，一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂，该产品是延迟后的速释技术，不是控释技术。虽然该专利考虑到了高血压心绞痛发病的时辰节律性，但不具备缓控释特征，不能达到在体内更良好的作用效果。本智能型释药系统不仅具有在预定时间迅速溶解破坏外层延迟性薄膜的作用，而且可以在释药时按预期速度控释给药，可以使药物在预定时间发挥疗效后全天血压和心率都处于平稳较低的状态，提高了病人的依从性，降低了血药浓度因多次服药产生的波动，改善了药物疗效，从而使本制剂更加安全有效。

发明内容

本发明目的是提供抗猝死和高血压的美托洛尔智能型释药系统及其制备方法，使药物可以在预定时间速释出来发挥疗效并恒久维持疗效。同时克服体内生理条件对药物吸收的影响，使制剂最大限度地发挥疗效。

本发明基于时辰药理学的研究成果而设计。时辰药理学研究结果表明，人在夜晚时心率和血压都处于低谷，因此这段时间心绞痛高血压的发作几率较低，此时人体基本不需要治疗药物。而在人清晨清醒前后几个小时，人的自然生物节律使血压和心率都迅速上升，尤其对于高血压心脏病患者，往往容易出现脑溢血、脑梗死、心肌梗死等致死急症。而正常人在此时服药又很不方便，依从性很差，因此将制剂设计为睡前服用，在清晨迅速释放发挥疗效，避过这个高危时段，符合人体的生物节律变化。将此制剂进一步设计为兼含速释层和主控释层的延迟释放片，由于剂型的优势，可以使药物在预定时间发挥疗效后全天血压和心率都处于平稳较低的状态，提高了病人的依从性，降低了血药浓度因多次服药产生的波动，改善了药物疗效，具有很高的临床应用价值。

本发明的优点是：

1.本发明符合人体生物节律，基于时辰药理学研究成果设计，可以防治凌晨时分人体血压和心率发生生理性提高而导致的脑溢血、脑梗塞等病症。

2.本发明智能性薄膜衣以渗透方式引导水分在预定时间进入片芯(或丸芯)，避免了人体胃肠道pH等生理条件变化对制剂释放性能的影响。

3.本发明的主控释层可以保证药物长时间发挥疗效，避免患者多次服药带来的血压波动。

本发明的技术特点是：

含有主控释层的片芯(或丸芯)，外层包覆智能性薄膜衣层。主控释层可以保持本品持久地发挥疗效。薄膜衣层主要以渗透方式导入水分，控制药物起效时间，减少胃肠道pH等生理条件对药物释放的影响。

具体技术方案

美托洛尔智能型释药系统，其制备方案为先制备控释颗粒(或微丸、微囊等)，然后可以进一步压制为缓释片(或不进行压片直接进入下一步工序)，外部再包以智能性薄膜衣，即得。

各部分组成及重量为：

薄膜衣层占片芯(或丸芯)重量的2.5～25％