[发明专利]磷酸吡哆醛丁咯地尔的缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及磷酸吡哆醛丁咯地尔的缓释制剂，属于医药技术领域。

背景技术

磷酸吡哆醛丁咯地尔化学名称：4-(1-吡咯烷基)-1-(2，4，6-三甲氧基苯基)-丁酮-[3-羟基-5-(羟甲基-2-甲基异烟醛)]-5-磷酸盐。化学结构式：

分子式：C25H35N2O10P

分子量：554.53

本品主要用于脑血管病变及相关症状，如情绪不稳定、记忆力减退、夜间突醒、晕眩、耳鸣、头痛等。周围血管病变及相关症状，如感觉异常、痉挛、肢端冰冷等。间歇性跛行。

本品在体内分解成磷酸吡哆醛和丁咯地尔两种高生物活性的物质，相比盐酸丁咯地尔，磷酸吡哆醛促进了丁咯地尔在体内的吸收利用，而且两者具有协同作用，增强了抑制血小板聚集的功能。磷酸吡哆醛作为转氨酶的辅酶参与蛋白质的生物代谢；促使受损血管内皮的半胱氨酸(一种可以引起动脉内膜变形和剥离的物质)转变成无害的胱硫醚。丁咯地尔抑制α-受体扩张微血管；增加红细胞变形能力；阻断钙离子通道；降低组织耗氧量。故本品能有效改善机体病变组织的血和养分的供应状况，加快损伤组织的修复。

一般药理学研究表明，磷酸吡哆醛丁咯地尔能扩张动物外周血管，对中枢神经及植物性神经无毒副作用，同时对动脉血压及心率无明显影响。

口服本品400mg后，吸收迅速，约1.5h达到血药浓度峰值(1100ng/ml)，主要通过肝脏代谢，于24h内消除，24小时内从尿中排出的量为20％。

发明内容

本发明所描述的技术涉及医药领域，发明了磷酸吡哆醛丁咯地尔的的缓释制剂。该制剂经过科学设计，速效长效兼备，明显减少病人服用次数，方便使用。

发明的磷酸吡哆醛丁咯地尔的缓释制剂，其特征在于，其活性成分在体外溶出度试验中，第1小时溶出释放25～45％，第4小时释放45～75％，第8小时释放75％以上。

如上所述的缓释制剂，其特征在于，磷酸吡哆醛丁咯地尔每单位用量为0.2-0.4克。

缓释制剂，其特征在于，可以是缓释片剂、缓释颗粒剂、缓释小丸、缓释胶囊等。所描述的缓释制剂包括由一个缓释基质或一个缓释的包衣配方组成的释放系统。

上述的缓释基质，其特征在于，其缓释基质包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖中的一种或几种。

上述的缓释包衣，其特征在于，所述包衣配方中的主要缓释剂包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)中的一种或几种。

通过药理试验可以说明缓释制剂的长效作用：

实验方法：

1.缺血缺氧性脑病(HIE)模型的制作：7日龄wislar大鼠40只，雌雄不限，体重12-20g，氯胺酮麻醉后结扎鼠左侧颈总动脉，术毕2h后置容器中持续吸人8％氧、92％氮混合气体.流速2.5ml/min，以钠石灰吸收二氧化碳。

2.将造模成功的大鼠随机分4组.HIE模型组(O)、丁咯地尔胶囊组(A：0.15g)、磷酸吡哆醛丁咯地尔胶囊组(B：0.2g(磷酸吡哆89.2mg；丁咯地尔110.8mg))、磷酸吡哆醛丁咯地尔缓释胶囊组(C：0.2g(磷酸吡哆89.2mg；丁咯地尔110.8mg))，各组均灌胃给予相应治疗药物。分别在给药后6、12、24、48h、72h。检测相关指标

3.血压监测：氯胺酮麻醉后颈动脉插管，监测给药前后大鼠血压60min，

4.脑灌流观测：暴露较脑膜，以正常侧大脑半球为对照(P)，采用WX-7530B型微循环显微镜摄录软脑膜微循环血流速度及血管直径，并经MCIMPS-C微循环图像处理及参数测量系统处理分析。

5.脑代谢指标的检测：(1)花生四烯酸代谢：称重脑组织后置液氮中待测，采用血栓素(TXB2)和6-酮基前列环素F1α(6-Keto-PGF1α)试剂盒检测，具体操作按说明书进行。(2)自由基清除酶：乙醇-氯仿法提取脑组织中的超氧化物歧化酶(SOD)，采用临苯三酚-硝基四氮唑蓝法测定。(3)脑细胞内游离钙：采用Fura-2/AM荧光法检测。

实验结果：

1、血压及脑灌流状况