[发明专利]一种药物增效组合预测方法及实验验证

说明书

技术领域

本发明涉及一种增效药物组合预测方法，并通过生物实验得到抗真菌增效药物组合七组。

背景技术

长期以来，药物组合已经被广泛应用于生物医学领域，尤其是癌症和艾滋病的治疗(Chou，2006；Chou，2008；Lee et al.，2007)。药物组合的历史可以追溯到大约1900年前的黄帝内经。最近一百年，药物组合研究取得很大的进展，标志性工作包括Loewe的可加性方程(Loewe and Muischnek，1926)、中值-药效方程(Chou，1976，1977)、组合指数方程(Chou and Talalay，1983，1984)等。大量研究表明拥有单一靶点的单一药物往往比同时调节多个靶点的组合药物药效要差(Biavatti，2009)。在过去十多年中，医学研究已经从传统的单一靶点单一药物模式转向多靶点组合药物研究(Biavatti，2009)。药物组合研究对于药物研发和人类医疗改善具有重大意义(Fitzgerald et al.，2006；Keith et al.，2005；Yeh and Kishony，2007)。之所以使用药物组合，是因为它具有以下一些优点：

1)组合药物可以同时针对多个靶点、多个人群、多种疾病(Chou，2006；Zimmermann et al.，2007)；

2)增效药物组合可以在维持药量不变的情况下提高药效(Chou，2006)；

3)增效药物组合可以在维持药效不变的情况下降低药量，因此降低药物毒性对人体的伤害(Chou，2006)；

4)组合药物可以延迟抗药性的形成(Biavatti et al.，2009；Chou，2006；Fitzgerald et al.，2006；Levy and Marshall，2004；Zimmermann et al.，2007)。

到目前为止的大部分报道中，前人的工作大多集中于对单个药物和组合药物进行实验，从而定量的测量药量-药效曲线；基于药量-药效曲线，提出模型来判断一个给定的药物组合是否具有增效作用。传统的药物组合预测方法都是通过寻找可以治病的药物，进而在这些药物组成的集合中寻找增效药物组合。如果有1000种药物，只考虑两两组合，那便有1000*(1000-1)/2＝495,000种组合。由此可知，即使是利用高通量实验技术寻找增效药物组合，依然需要进行大量的实验。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物增效组合预测方法，利用已有的数据库和文献中的信息去预测潜在的增效药物组合。

为实现上述目的，本发明提供的药物增效组合预测方法，其主要过程包括：

1)收集已知的增效药物组合以及药物的化学结构信息和靶点信息

2)提出三种方式衡量两个药物之间的类似性：药物的化学结构类似性、药物的靶点类似性和药物的增效类似性，并结合三种类似性给出结合的药物类似性定义

3)利用新建立的基于网络的拉普拉斯正则化最小二乘增效药物组合预测方法，预测潜在的增效药物组合，并做生物实验对其进行验证。

所述的增效药物组合预测方法，其中，衡量两个药物之间的类似性是基于药物的化学结构类似性、药物的靶点类似性和药物的增效类似性三者的结合。

所述的增效药物组合预测方法，其中，药物类似性矩阵包括：主药-主药和辅药-辅药的化学结构类似性矩阵、主药-主药和辅药-辅药靶点类似性矩阵以及主药-主药和辅药-辅药的增效类似性矩阵。

所述的增效药物组合预测方法，其中，基于网络的拉普拉斯正则化最小二乘增效药物组合预测方法需要先对药物类似性矩阵进行正则化。

所述的抗真菌增效药物组合实验结果，得到七组新的抗真菌增效药物组合，可以降低药量提高药效。

本发明能够克服传统的药物组合预测方法中存在的问题，大量减少实验的数目、时间和成本，有效的引导药物学实验。根据该预测方法，得到增效药物组合七组。

附图说明

图1是本发明的棋盘法药物组合筛选分布图。

具体实施方式

本发明的提出是基于下述考虑：

1)预测潜在的药物增效作用组合的需求是迫切的；

2)预测可以降低实验数目，从而减少实验所花费的时间和经济成本；

3)预测可以有效的引导药物学实验；

4)预则可以促进对药物学机理的理解。