[发明专利]桦木醇衍生物、制备方法及用途

说明书

发明领域

本发明涉及桦木醇衍生物合成方法和这类衍生物作为抗肿瘤药物的用途。

发明背景

桦木醇(Betulin)(异名桦木脑、白桦脂醇)为针状结晶，分子式：C₃₀H₅₀O₂，分子量442.70，分子结构式：

桦木醇属于羽扇豆烷型的五环三萜烯类化合物，桦木醇的衍生物桦木酸是一种基本无毒的抗肿瘤化合物，以桦木醇为先导化合物进行的半合成，获得了生物活性优异的衍生物。以下给出部分文献作为参考。

PCT/US2005/041043 2005.11.14

PCT/US2005/032363 2005.9.12

PCT/US2005/032460 2005.9.12

PCT/FI2007/050318 2007.6.1

PCT/AT2004/000045 2004.2.11

US5962527A 1999.10.5

US20020052352 2002.5.2

WO9629068A 1996.9.26

PCT/IN1999/000043 1999.9.9

Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 19(2009)4814-4817

Bioorganic&Medicinal Chemistry 17(2009)6241-6250

Bioorganic&Medicinal Chemistry 18(2010)4385-4396

Chemistry of Natural Compounds 6(2005)692-700

Bioorganic&Medicinal Chemistry 13(2005)3447-3454

发明内容

本发明的一个目的是提供一类新型的抗肿瘤活性强、且水溶性显著提高的桦木醇衍生物。

本发明的另一个目的是提供该类桦木醇衍生物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供该类桦木醇衍生物及其组合物作为抗肿瘤药物的应用。

为了实现上述目的，本发明提供的是具有通式(1)的桦木醇衍生物。

R₁和R₃选自羧基取代C1-C4烷基，R₂和R₄选自H、甲基或乙基。

其中，所述的桦木醇衍生物，R₁和R₃选自：

-CH₂-COOH或-CH₂-CH₂-COOH

时，R₂和R₄为H、甲基或乙基。

尤其是，所述的桦木醇衍生物，R₁和R₃选自：

-CH₂-COOH

时，R₂和R₄是H。

所述的桦木醇衍生物，R₁和R₃选自：

-CH₂-COOH

时，R₂和R₄是甲基。

特别是，所述的桦木醇衍生物，R₁和R₃选自：

-CH₂-CH₂-COOH

时，R₂和R₄是H。

所述的桦木醇衍生物，R₁和R₃选自：

-CH₂-CH₂-COOH

时，R₂和R₄是乙基。

本发明还提供了桦木醇衍生物的制备方法：桦木醇的羟基经卤化反应后，与相应的氨基酸或氨基酸酯反应，制备相应的化合物。卤化反应试剂是三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷。

本发明提供了适用于抗肿瘤的药物组合物，包括实施治疗有效量的上述任一桦木醇衍生物以及药效学上可接受的载体，该药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。