[发明专利]一种紫杉醇的羟丙基环糊精包合物的制备方法无效

专利信息
申请号: 201110217848.6 申请日: 2011-08-01
公开(公告)号: CN102266568A 公开(公告)日: 2011-12-07
发明(设计)人: 刁国旺;范健;陈铭;张旺 申请(专利权)人: 扬州大学
主分类号: A61K47/48 分类号: A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00
代理公司: 扬州市锦江专利事务所 32106 代理人: 江平
地址: 225009 *** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 紫杉醇 丙基 环糊精 包合物 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明属于超分子包合技术领域水溶性药物的制备技术领域。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)是一复杂的二萜类化合物,分子式:C47H51NO14,分子量:853.918,白色晶体。在pH4~8范围内紫杉醇比较稳定,碱性条件下很快分解,酸性条件下比较稳定。紫杉醇从紫杉树皮中分离提取到的一种天然抗肿瘤物质。紫杉醇独特的抗癌活性机制在于它属于有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素,不但能抑制细胞的有丝分裂、纺锤体和纺锤丝的形成,从而阻止癌细胞的繁殖,而且能通过诱导和促进微管蛋白的聚合和装配,阻止微管发生解聚,使微管稳定,因而对于许多耐常规化疗药物的肿瘤有活性,应用前景十分广阔。但是,紫杉醇在室温下很难溶于水及许多药用溶媒,在水中溶解度仅为0.006 mg·mL-1,口服难以吸收,通常使用静脉注射给药。目前临床上使用的紫杉醇制剂主要是以聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)与无水乙醇(50:50,V/V)混合作为溶媒,制成针剂。由于该制剂中CrEL的用量较大,静脉滴注后会出现严重的过敏反应,因此在给药前,病人需要预用皮质类激素及抗组胺药以减轻过敏反应。以CrEL-无水乙醇作为溶媒的紫杉醇制剂在使用时必须稀释至0.3-1.2mg/ml滴注,但该稀释液只能在12-24h内保持稳定。

作为第二代超分子主体化合物——环糊精(Cyclodextrins,简为CDs),是由6个以上D-吡喃葡萄糖单元以а-1,4键合的一类环状低聚糖,根据其所含葡萄糖单元数目的不同,可分为а-CD,β-CD和γ-CD等,其中又以β-环糊精(β-CD)产量最高,价格最便宜,应用最广泛。环糊精类化合物的特点是都具有一定尺寸的疏水性空腔,因此可以有选择性地包合多类客体分子而形成超分子化合物。由于它的独特结构,使得环糊精的理论研究和实际应用都获得迅速发展。在工业、农业、食品、医药、分离技术和环境保护等方面都有重要用途。

β-环糊精独特的笼状结构可以包合药物分子形成包合物,此时药物分子被包含于β-CD分子空腔中,具有很高的分散度,同时由于β-CD外部多羟基的亲水性,使包合物具有良好的可润湿性,从而达到对难溶性药物的增溶效果。由于β-CD自身溶解度较低,常常在其边缘引入修饰基团改善其溶解度,以扩大其应用范围。在众多的环糊精衍生物中羟丙基-                                                -环糊精(HP--CD)被认为是最有用的环糊精衍生物之一,是美国食品和药物管理局(Food and Drug Аdministration,FDА)批准的第一个可供静脉注射的-CD衍生物,具有毒性低、溶血性低和水溶性好的特点。HP--CD是-CD与1,2-环氧丙烷缩合而成的亲水性衍生物。通过对-CD的羟丙基化,破坏其分子内氢键,使其水溶性显著提高。-CD的水溶性在室温下约为1.85%(w/v),而HP--CD则易溶于水,室温下溶解度>50%(w/v),甚至可以高达75%(w/v)以上,当其浓度<40%(w/v),流动性好,不粘稠。高的水溶性和分子柔性,使得HP--CD能很好地与药物分子包合形成非共价复合物,因此可以提高药物的稳定性、水溶性,降低药物的挥发性,控制药物释放速率,掩盖不良气味等。另外这种包合材料具有肾毒性低、溶血作用小、局部刺激性轻微等特点, 这使难溶性药物制成注射剂成为可能。

目前,紫杉醇-羟丙基--环糊精包合物的制备方法已有报道,主要是采用混合溶剂法进行包合反应。其制备方法:紫杉醇与环糊精的质量比为1:10~150,在环糊精水溶液中滴加紫杉醇的乙醇溶液,体系溶解后以0.2~0.4 μm微孔滤膜过滤,滤液减压除乙醇,减压除水,冷冻干燥,得到固体包合物,或减压除乙醇后得到液体包合物,其中乙醇含量小于2%。

现有技术的缺陷是:

1、制备过程中,为了使药物尽可能的被包裹在环糊精的空腔中,主体化合物的用量往往远大于药物的用量(质量比10~150:1),导致最终产品中含有大量的主体化合物,无法保证包合物的纯度,为下一步药物浓度的确定造成影响,同时也是对原料的浪费。

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