[发明专利]一种大环内酯类抗生素肠溶微丸及其包衣液

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及大环内酯类抗生素的肠溶微丸，其适于使用沸腾包衣造粒机制备。另外，本发明还涉及制备该肠溶微丸的工艺以及中间材料，如包衣液等。

技术背景

大环内酯类抗生素是当前最为常用的抗生素，指的是微生物产生的具有内酯键的大环状生物活性抗生素物质。主要的品种有红霉素、地红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素等。然而，大环内酯类抗生素多为碱性亲脂性化合物，遇酸不稳定，对胃粘膜刺激性较大，所以其口服制剂通常采用肠溶制剂形式。

中国专利第00114205.4号公开了具有包衣层的颗粒剂，其中包裹的抗生素包括红霉素和罗红霉素等，但是该文献没有深入研究制剂，实施中需要使用多层包衣，而且其中包裹的红霉素等内部药物颗粒粒径较小(40～100目，小于0.45mm)，使得比表面积较大。

中国专利申请第200410006228.8号公开了一种红霉素微丸型肠溶片，其配方复杂，使用了隔离衣材料、润滑剂和助流剂等，需要多层包裹。

中国专利申请第20051005411.0号公开了包括罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素衍生物等的大环内酯类抗生素制剂，但是该文献没有深入研究制剂形式。

中国专利第20051013661.8号公开了一种地红霉素肠溶微丸，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其是通过复杂的丸芯及粘合配方体系增大了内部药物颗粒的粒径，并使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。

中国专利申请第200610000667.7号公开了地红霉素软胶囊，没有提示其他制剂形式。

中国专利申请第200810114585.4号公开了一种地红霉素肠溶颗粒，其不但没有提示红霉素的使用，而且内部药物颗粒的粒径较小(35～45mm，小于0.5mm)，使得比表面积较大。

中国专利申请第200910014682.0号公开了一种地红霉素肠溶制剂，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。

与本发明最为接近的中国专利200810069467.6号公开了一种红霉素肠溶胶囊，其内含肠溶微丸，配方以及制备流程都比较简单，但是配方中使用了蓖麻油；而且制备该肠溶微丸需要使用BZJ-1000E II型离心式包衣造粒机，而离心式包衣造粒机综合成本(包括价格及运行和维护成本)较沸腾式包衣造粒机高得多，国内药厂较少配备，另外微丸粒径较小(0.6～0.8mm)，使得比表面积较大。

另外，中国专利申请第201010216768.4号公开了一种红霉素肠溶片，配方较为复杂，尤其是也使用了蓖麻油。

本发明人在长期研究和实践的基础上，发现采用中国专利200810069467.6号公开的肠溶包衣液配方并不适合国内普遍采用的沸腾式包衣造粒机来制备，而本发明人通过从天文数字般的药用辅料中优化出特定的配方可以低成本地制备，更令人意外的是，本发明人优化的配方甚至比上述专利的配方还简单(避免使用了蓖麻油)，进一步减少了成本，而且可以适用于多种大环内酯类抗生素的肠溶微丸的制备，并且得到的内部药物颗粒较大，使得比表面积较小，结合沸腾式包衣造粒机的特点，可以以较少的包衣材料均匀包裹内部药物颗粒。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于采用沸腾式包衣造粒机来生产合格的肠溶微丸，由此从天文数字般的药用辅料中优化出特定的配方，而且令人意想不到的是，其中肠溶包衣液的配方较之最接近的现有技术省略了蓖麻油等成分，另外由此制备的肠溶微丸的丸芯颗粒较大。另外，本发明还提供了制备该大环内酯类抗生素肠溶微丸的工艺以及中间材料，如包衣液等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了大环内酯类抗生素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在丸芯外的包衣层，其特征在于，所述丸芯由大环内酯类抗生素、糊精和羟丙基甲基纤维素组成，所述包衣层是用沸腾包衣机将肠溶包衣液喷在所述丸芯表面而制成的，其中所述肠溶包衣液由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液组成的，其中大环内酯类抗生素不是红霉素。