[发明专利]42-（二甲基亚膦酰）雷帕霉素液体组合物

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物。 

【背景技术】

mTOR(雷帕霉素靶蛋白)抑制剂是最近扩展的治疗多种癌症和其他疾病的药物，42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素即AP23573是雷帕霉素的一种衍生物。AP23573为mTOR抑制剂，其结构式如下： 

AP23573与FKBP12(即FK506结合蛋白12)结合，形成复合物后再与mTOR结合，从而抑制mTOR的活性，使得PI3K-Akt-TSC1/2-mTOR信号传导途径受阻，肿瘤细胞难以生长增殖。AP23573有效抑制多种肿瘤细胞系如前列腺癌、子宫内膜癌、软组织和骨肉瘤、白血病、淋巴瘤和成胶质细胞瘤等的增殖。 

AP23573也可用于开发AP23573涂层支架，在该内容中AP23573的作用在于在支架引入后防止血管再狭窄。AP23573也可用于治疗和预防真菌感染、多发性硬化，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肺部炎症、胰岛素依赖型糖尿病、皮肤疾病(如牛皮癣)、肠道疾病、心脏炎性疾病和贫血等。 

AP23573在水中的溶解性极低，属于疏水性化合物，存在难溶性、稳定性差和吸收不好等问题，从而导致生物利用度低，因而其药用价值可能因其生物利用度问题而受到限制。 

目前有关AP23573的药物有多种给药方式，有口服和非胃肠道给药等剂型，其中口服给药多见以固体药物组合物形式，未见公开AP23573药物以液体组合物形式的口服给药方式。 

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题在于提供一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物，解决了现有的AP23573药物存在的难溶性、稳定性差和吸收不好的问题。 

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物，包括0.01～20重量份的AP23573、0.1～99.7重量份的能与水互溶的溶剂、0.1～99.7重量份的表面活性剂、0.01～2重量份的抗氧剂； 

所述溶剂为无水乙醇、丙二醇中的一种或多种； 

所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、泊洛沙姆188、聚山梨酯80、聚乙二醇400、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种； 

所述抗氧剂为α-维生素E、丁羟甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。 

进一步地，所述溶剂还包括30～70重量份的油类溶剂，该油类溶剂为大豆油、氢化玉米油、橄榄油、肉豆寇酸异丙酯中的一种或多种。 

进一步地，所述AP23573的含量优选为0.1～5重量份。 

本发明的优点在于：本发明是一种非水的溶液系统，以非水溶液形式保存，并选择合适的抗氧剂，提高了AP23573稳定性；本发明采用与水互溶的有机溶剂溶解AP23573、选择合适的表面活性剂，制得的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物可以与水互溶，或与水乳化或自乳化，提高了AP23573的溶解性、吸收性能和生物利用度。 

【具体实施方式】

一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物，在本专利中申请人为描述方便，将该42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物简称AP23573液体组合物，该AP23573液体组合物包括0.01～20重量份的AP23573、0.1～99.7重量份的能与水互溶的溶剂、0.1～99.7重量份的表面活性剂、0.01～2.0重量份的抗氧剂。所述AP23573的含量优选为0.1～5重量份。所述溶剂为有机溶剂无水乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油中一种或多种，上述几种有机溶剂能与水互溶，也能溶解AP23573。 

所述表面活性剂包含脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧乙烯型、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物等类表面活性剂，具体为聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、泊洛沙姆188、聚山梨酯80、聚乙二醇400、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。所述表面活性剂也可为三甘油辛酸酯、三甘油癸酸酯、聚氧乙烯(8)硬脂酸酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯、聚氧乙烯化糖解甘油酯、聚乙二醇200、聚乙二醇-25-甘油三酯、聚乙二醇辛酸甘油酯、聚乙二醇癸酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、椰子油辛聚乙二醇甘油酯、椰子油癸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种。 

所述抗氧剂为α-维生素E、丁羟甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯中一种或多种，所述抗氧剂还可为没食子酸丙酯、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中一种或多种。