[发明专利]一种卢拉西酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种卢拉西酮的制备方法。

背景技术

精神病是一种常见疾病，发病率约占人口总数的百分之一。随着生活节奏的加快、社会交往的频繁，精神病日益成为多发疾病，尤其是在人口相对集中的城市。目前，抗精神病药物在全球市场的年销售额高达162亿美元，成为降胆固醇类药物之后的第五大治疗类别。

现有的抗精神分裂药物中，氟哌啶醇、奥氮平等药物容易引起体重增加，且锥体外系不良反应严重；甲磺酸齐拉西酮控制精神分裂症的急性激越症状疗效明显，且无体重增加的不良反应，但是仍有心脏QT间歇延长的不良反应。

2010年上市的抗精神分裂新药盐酸卢拉西酮，化学名为(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基]环己基甲基}六氢-4，7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐，其结构式如下：

其主要特点在于起效更快，血药达峰时间为1～3小时，对心脏QTc间歇影响小，且半衰期长达18小时，可以更好地控制精神分裂症(参见http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/200603Orig1s000SumR.pdf)。

卢拉西酮，即光学活性的(1R，2S，3R，4S)-N-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-2，3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺(化合物I)是用于治疗精神分裂症的盐酸卢拉西酮的游离碱形式。

EP0464846报道了化合物I的制备方法，在碳酸钾的存在下，将化合物II与化合物IV在二甲苯中回流16小时，即可，但未报道该反应的收率。该方法需要加入相转移催化剂二苯-18-冠-6-醚，成本较高，反应时间也较长，而且需要进行柱层析分离才能得到纯品。

JP2006169155也报道了化合物I的制备方法，在细颗粒状(比表面积0.6m²/g)碳酸钾的存在下，将化合物II与化合物IV在甲苯中回流2小时，收率89.5％。JP2006169154报道，在JP2006169155所述制备方法中，加入相转移催化剂有助于提高反应收率至93.9％。本发明人经过实践发现，上述反应为非均相反应，化合物II在甲苯中不溶解，因此，在实际操作过程中，化合物II不能完全反应，实际收率低于65％；而且当溶剂量超过1L时，反应过程中，化合物II和碳酸钾易结块，导致反应率进一步降低至30～40％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有的卢拉西酮的制备方法中存在的反应时间长、反应不完全、制备成本高、后处理过程复杂，不适合工业上大规模制备的缺陷，而提供了一种卢拉西酮的制备方法。该方法收率高、操作简便、成本低，适合于工业上大规模生产。

因此，本发明涉及一种如式I所示的卢拉西酮的制备方法，其包括下列步骤：在极性非质子溶剂中，在碱的作用下，将化合物II或化合物III，与化合物IV在50～150℃下进行如下反应，即可；

其中，所述的极性非质子溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、六甲基磷酰三胺(HMPA)和N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)中的一种或多种；更佳的为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的极性非质子溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，所述的极性非质子溶剂与化合物II或化合物III的体积质量比为3～100ml/g；更佳的为10～30ml/g；最佳的为10～20ml/g。所述的碱可为本领域此类反应的常规碱，如无机碱和/或有机碱。所述的无机碱较佳的为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；优选碳酸钾。所述的有机碱较佳的为吡啶和/或三级胺；所述的三级胺较佳的为三乙胺和/或二异丙基乙基胺。所述的碱的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，所述的碱与化合物II或化合物III的摩尔比为1∶5～1∶0.2；更佳的为1∶1～1∶0.5。所述的化合物IV的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，所述的化合物IV与化合物II或化合物III的摩尔比为1∶0.8～1∶2；更佳的为1∶1～1∶1.1。所述的反应的温度较佳的为100～150℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为2～24小时，优选5～10小时。