[发明专利]一种米铂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及铂类抗肿瘤药物米铂的制备，属于药物化学技术领域。 

背景技术

米铂(SM-11355)是新型的亲脂类铂类抗肿瘤药物，化学名称是顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N，N′)二(正十四碳酸)]合铂(II)及其水合物。它是由日本住友制药株式会社研制开发的脂溶性铂类抗肿瘤药物，主要用于治疗肝癌。结构式如式I。 

（I） 

米铂目前已在日本上市。米铂的特点是脂溶性好，毒副作用小，米铂-碘油乳浊液对晚期肝癌的有效率56%，毒性主要是嗜中性白血球减少症和总胆红素升高，病人能很好的耐受。对于它的制备：国外专利JP 1987000096报道的米铂的合成方法路线如下：

   该方法的主要缺点是生成的正十四碳酸钠很容易被包裹在产品中很难除去，限制了生产规模的扩大。

专利WO94/14470公开的米铂的合成方法是将顺式-二碘-((1R,2R)-1,2-环己二胺) 合铂(II)，悬浮在氯仿中与正十四碳酸银反应，制备米铂。此方法反应周期长，而且采用的氯仿对人体有害。 

    专利JP11-315088公开的米铂的合成方法是将顺式-二氯-((1R,2R)-1,2-环己二胺) 合铂(II)用硝酸银水解后加入氯仿和正十四碳酸，反应2h，后取氯仿层，冷却结晶制取米铂，此方法使用氯仿对人体和环境造成破坏。反应式如下： 

     因此有必要开发一种反应周期短、生产成本低、适合大规模生产和有效控制Ag⁺离子及避免有机试剂对人体伤害的合成方法。

发明内容

  本发明目的在于提供一种产品收率高、生产周期短、适合大规模生产和有效控制Ag⁺离子及避免有机试剂对人体伤害的米铂制备方法。 

本发明的米铂制备方法包括如下步骤： 

（1）常温常压下，按1g：3～5ml的固液比，将K₂PtCl₄溶于水中，按K₂PtCl₄：KI为1g：1.6～1.8g比例称取KI，然后按1g：5～8ml的固液比，将KI溶于水中后将KI溶液在避光搅拌条件下加入到K₂PtCl₄溶液中，反应30min后，按K₂PtCl₄：（1R，2R）-1，2环已二胺为1g：0.27～0.32g比例称取（1R，2R）-1，2环已二胺，按1g：3～5ml的固液比，将（1R，2R）-1，2环已二胺用水稀释后加入到溶液中，反应2小时后过滤得到黄色沉淀，用水洗至滤液中性，无水乙醇洗2～4次，然后在70℃条件下干燥，得到纯度≥98％的Pt C₆H₁₄N₂I₂。

（2）常压下，按1g：5～10ml的固液比，在步骤（1）得到的PtC₆H₁₄N₂I₂中加入纯化水，搅拌均匀并加热至50～60℃，然后加入硫酸银，控制环铂与硫酸银摩尔比为1：1，保温避光反应2～5h，滤出沉淀。 

（3）将所述步骤（2）所得滤液自然冷却至室温，再在滤液中按Pt C₆H₁₄N₂I₂：八水氢氧化钡为１g：0.55～0.6g比例加入八水氢氧化钡，常压下反应0.5～2小时，使滤液与八水氢氧化钡反应，生成顺式-羟基-((1R,2R)-1,2-环己二胺)合铂(II)溶液。 

（4）常温常压下，按正丁醇：正十四碳酸=10～15ml:1g，用正丁醇溶解正十四碳酸，配制正十四碳酸醇溶解液，将得到的醇溶解液加入到步骤（3）所得合铂(II)溶液中，控制溶液中环铂与正十四碳酸的摩尔比为1：2～2.5，在50～60℃温度条件下反应3～5小时，得到的白色沉淀物。 

（5）将步骤（4）得到的白色沉淀物分别用水和无水乙醇先后各洗涤2～4次，然后在干燥器中自然干燥，得到米铂固体。 

所述步骤（1）中，分子式为Pt C₆H₁₄N₂I₂的反应物，化学名称为顺式-二碘-((1R,2R)-1,2-环己二胺)合铂(II)（环铂），其分子量为563，结构式如下：