[发明专利]药动学改善的化合物

说明书

本发明申请是PCT专利申请PCT/US2006/006048，申请日为2006年2月21日，发明名称为“药动学改善的化合物”的发明专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为200680013057.9。

发明背景

环鸟苷3’，5’-单磷酸特异性磷酸二酯酶(cGMP-特异性PDE)的抑制剂的生理学和临床效应显示：这些抑制剂可用于其中需要调节平滑肌、肾脏、止血、炎症和/或内分泌功能的多种疾病状态中。5型cGMP-特异性磷酸二酯酶(PDE5)是血管平滑肌中的主要的cGMP水解酶。因此，PDE5的抑制剂可被适应性地用于治疗心血管疾病(包括但不限于高血压)、脑血管疾病以及泌尿系统的疾病，尤其是勃起功能障碍。

目前已有能提供选择性抑制PDE5的药物产品。以商品名上市的伐地那非是一种有效的且选择性的PDE5抑制剂，目前表明可用于治疗勃起机能障碍。当前对改善PDE5抑制剂的药动学特性存在一种需求。

一种新的药物的研制需要小心最优化一种先导化合物的化学和生物学性质。例如，一种成功的候选药物必须对其预期的使用是安全且有效的。另外，该化合物还必须具有理想的药动学和药效学特性。这种辛勤的研制过程通常需要大量的实验。在许多情况下，确定最佳化合物的过程常常可能需要制备几千种结构类似的化合物。

在有限的这些性质中，一种潜在药物的功效取决于该化合物体内与蛋白质复合的程度。如果体内存在的高百分比的该化合物是非特异性结合的，例如与血和血浆的成分结合，那么其对发挥其治疗功能的组织仅遗留下极少量的可利用的游离化合物。因此，为达到所要求的治疗作用，化合物与各种蛋白和其它血浆成分的结合可能需要一种难以接受的大量的化合物。

传统的途径是寻找改变药动学的性质。

聚乙二醇化，即将生物分子和药物转运系统，例如，脂质体、蛋白质、酶、药物、纳米颗粒(nanoparticles)与聚乙二醇轭合或连接的过程，是一种通过改善蛋白质和脂质体药物的循环半衰期而改变药物代谢动力学的已知的方法。(参见Bhadra等，Pharmazie 2002 Jan；5791：5-29)聚乙二醇化药物在药物周围具有一种大分子量的聚乙二醇(PEG)外壳，其保护药物防止酶降解并使得药物通过消化道，即提供口服利用度，并还可作为一种预防免疫系统的细胞识别该聚乙二醇化药物及保护该药物防止肾清除的外壳。(参见Molineux，Cancer Treat Rev.2002Apr，28 Suppl A：13-16)因此，聚乙二醇化蛋白质，例如，由于水解作用降低及较长的循环半衰期而具有改善的药动学性质。抗癌药物具有次最优的(suboptimal)药动学分布，其需要延长或重复性给予药物。聚乙二醇化抗癌药物，例如pegfilgrastim，一种聚乙二醇化非格司亭，已显示能保持药物有效性和患者耐受性，其至少与每个化疗周期的唯一一次给药的非修饰性非格司亭的有效性和耐受性等同。(参见Crawford，Cancer Treat Rev.2002Apr；28Suppl A：7-11)已发现聚乙二醇化多柔比星脂质体，另一种化疗药物，比未聚乙二醇化的或脂质体-包囊的多柔比星更有效且心脏毒性更低。(参见Crawford，2002)。除改善药物代谢动力学外，聚乙二醇化药物能减少给药方案，例如，一种固定剂量，而非根据体重的剂量。(参见Yowell and Blackwell，Cancer Treat Rev.2002Apr；28Suppl A：3-6)由于PEG的体积，聚乙二醇化治疗药物的几何学和连接位置(例如蛋白质)决定该药物的药动学，因此必须以蛋白-接-蛋白(protein-by-protein)为依据设计治疗药物。(参见Harris et al.Clin.Pharmacokinet.2001，40(7)：539-551)聚乙二醇化药物的缺陷是由于大的PEG分子的立体位阻，使得其在目标位点上潜在的药物活性降低。在小分子中，PEG分子体积比与之结合的蛋白质更值得关注。

发明概述