[发明专利]长效鲑鱼降钙素类似物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及鲑鱼降钙素的类似物及其制备方法。

背景技术

天然降钙素是由哺乳动物的甲状旁腺细胞或脊椎动物的后腮所分泌的一种生物活性多肽，是生物体内钙代谢的主要调节因子。其中鲑鱼降钙素(Calcitonin(Salmon))具有显著的疗效，已经作为治疗骨质疏松等代谢骨病的防治药在临床广泛使用。

天然降钙素都具有酰胺化的羧基末端，第1位和第7位的半胱氨酸残基之间具有分子内二硫键。天然鲑鱼降钙素的化学结构为：

天然降钙素在体内代谢稳定性较差，鲑鱼降钙素肌内或皮下注射后，半衰期70～90分钟，需要每日注射，给患者的治疗带来不便和痛苦。

为了使降钙素更好的用于临床，客观上需要一种能够延长半衰期，同时疗效不低于原有降钙素活性的降钙素类似物。

发明内容

本发明的目的是提供一种鲑鱼降钙素的类似物，其化学结构式如下：

其中每个R₁、R₂、R₃、R₄独立的选自H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；R₁、R₂、R₃、R₄优选烷基，更优选C₁-C₄的烷基，最优选甲基；每个R₅、R₆独立的选自烷基、烯基、炔基、[R₁’-K-R₁’]_n；

所述的R₁’选自烷基、炔基(烯基)或炔基；

所述的K是O、S、SO、SO₂、CO、CO₂、CONR₂’、或

所述的R₂’是H或烷基；

n是2-7的整数。

每个R₅、R₆优选烯基。

本发明鲑鱼降钙素的类似物优选具有下列结构的化合物：

其中每个R₁、R₂、R₃、R₄独立的选自H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；优选烷基，更优选C₁-C₄的烷基，最优选甲基；

n选自2-7的整数，优选n是3-6。

本发明鲑鱼降钙素的类似物更优选具有下列结构的化合物：

本发明的鲑鱼降钙素类似物具有天然的多肽二级结构，α螺旋程度增加，使其更接近于鲑鱼降钙素的四级结构特点，更容易与靶位相结合，降低了在体内被降解的可能。与天然鲑鱼降钙素序列相比，本发明的多肽化合物的化学稳定性得以提高。而且本发明的多肽化合物保留了天然鲑鱼降钙素的药理活性。

本发明鲑鱼降钙素类似物尤其优选分别以具有光学活性的(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸(即图1中的S₅)取代序列中的天然氨基酸，所述的取代基通过化学催化的方式彼此环合后获得的多肽化合物。

所述的取代基以Fmoc进行保护，参与多肽的合成，所述的

Fmoc-(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸具有如下结构：

本发明的另一方面提供了制备上述鲑鱼降钙素类似物的方法。可以采用本领域技术人员熟知的方法，选择顺序的或次序不同的合成步骤产生具有如下化学结构的物质：

所述的合成方法包括：例如液相合成或固相合成(SPPS)进行制备，优选SPPS。所述的固相合成可以选择常规聚苯乙烯-苯二乙烯交联树脂、聚丙烯酰胺、聚乙烯-乙二醇类树脂等，例如：王氏树脂(Wang Resin)，Fmoc-Rinke Amide MBHA树脂等，优选Fmoc-RinkeAmide MBHA树脂。。本发明化合物的环状结构是通过催化环合的方式制备的，所述的催化剂可以是：钌催化剂，优选的催化剂是苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌(Grubbs 1^st)，或Grubbs 2^st。