[发明专利]一种头孢唑肟钠关键中间体的制备及高含量头孢唑肟钠的制备

说明书

技术背景头孢唑肟，头孢唑肟酯和头孢布烯是重要的第三代头孢类抗生素，头孢唑肟钠(酯)和头孢布烯所需关键中间体7β-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸(7-ANCA)，其现行工艺，是以PNG-k为原料，合成路线长，制备过程中一些中间体不稳定，不易分离纯化。成本居高不下，使头孢唑肟钠不易普及。

去乙酰头孢菌素C(DCPC)是发酵生产头孢菌素C(CPC)过程中产生的副产物，占头孢菌素C的15～20％。在头孢菌素C的下游纯化工序中，随废弃液排放至环境中，不仅造成了环境污染，而且浪费了资源。去乙酰头孢菌素C的结构与7-ANCA类似，含有β-内酰胺环。它在C-3位的羟甲基使之能方便地用于某些半合成头孢菌素的合成改造。所以，将去乙酰头孢菌素C由废弃液中分离回收，通过结构改造使之成为某些头孢菌素药物的关键中间体，这样不仅有利于环境保护，而且降低了头孢菌素后续产品的生产成本。以3-无头孢菌素C钠盐为底物，利用固定化D-氨基酸氧化酶(DAAO)可将其转化生成去乙酰戊二酰基-7-氨基3-无-头孢烯酸(G1-7ANCA)。而后直接利用固定化戊二酰基-7-ANCA酰化酶(GA)将其裂解生成7-氨基-3-无头孢烯酸(7-ANCA)。可作为生产头孢唑肟钠(酯)头孢布烯的关键中间体。

原有7-氨基-3-无-头孢烷酸(7-ANCA)的制备是以青霉素G-Ka为原料通过扩环的方式，其中氧化，酯化，扩环，溴代闭环，臭氧氧化，具体如下：

原盐野义制备7-ANCE路线：

后来大冢经闭环路线改进，以及近来的工艺改进，然则其主体思路未变，由于该路线工艺步骤较长，同时在闭环步骤是三步反应合一进行，由于反应复杂并且没有中间处理过程势必对其后续产品的质量产生不利影响。

原有路线以廉价的PNG-K为原料，但路线长，反应繁琐，中间体质量不易控制，生产难度高，对成品质量不易保证。同时由于合成步骤长，原料成本居高不下。

发明内容 本发明工艺路线：

本发明利用生产头孢菌素形成的副产物脱乙酰基头孢菌素C(DCPC)为原料，经过4-位羧基保护后用有机碘氧化使羟甲基氧化反应，在此条件下反应易于控制，后处理步骤简单，环境污染小，生成的烯丙醛，后者在有机铑盐催化下，以三苯基膦为配体，在氧气氧化下脱羰基，在离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(bmimPF6)中生成3-无头孢烷酸酯，完成7-ANCA母核合成，然后经常规的两步酶法水解制得7-ANCA.

选择性氧化其3-羟甲基官能团的方法，发现在乙腈中通过2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化具有操作条件温和，反应易于控制，后处理步骤简单，污染少的特点，后来我们发现间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸一样参与氧化反应。该条件下底物转化率达到96％，氧化产物3-甲酰基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的收率高达90％以上。

本发明方法不需改变目标产物的主体结构，只进行侧链的改造，由于产物和原料理化性质差异较大，容易通过酸碱转相和溶剂溶解法简单除去，由于路线较小，转化率高，质量有较大提高，成本上比原有工艺大大降低。通过对7-ANCA缩合生产头孢唑肟酸和头孢唑肟钠的对比，可以看出两者的差异。

头孢唑肟钠成盐反应：

头孢唑肟酸质量收率对比

用原7-ANCA制备的头孢唑肟酸，溶液色＜4号，外观带黄，用本发明制备的头孢唑肟酸颜色较白，溶液色＜2号

头孢唑肟钠质量质量收率及加速稳定性对比

具体说明 目前，在头孢菌素发酵提取CPC锌盐中，有大约15-20％的3-脱乙酰头孢菌素C(DCPC)随废液排放，即使有部分厂家回收利用生成D-7ACA，但下游产品只有头孢呋辛能够利用，所以其附加值低。利用DCPC中3-羟甲基的特殊结构和烯丙醇的羟基活性，在中性氧化剂的条件下可以顺利的将烯丙醇氧化为烯丙醛，在制备过程中，为了减少氧化剂对主环的破坏，4-羧基的保护是必不可少的，常用的二苯甲醇和叠氮苯甲烷对甲氧基苄醇以及PNB，BOC等均是较好的酯化剂，考虑后步酯解的顺利进行，用二苯甲醇比较容易水解，酯化温度在0--60℃，最佳温度以15-35℃为宜。