[发明专利]一种三嗪化合物及其在控制鸡球虫病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物及化合物的应用，特别是一种新的三嗪化合物及在控制鸡球虫病中的应用，以及该化合物的合成方法。   

背景技术

鸡球虫病由一种或几种鸡艾美耳球虫引起的以肠道病变为主的细胞内寄生虫病,是一种具有高度传染性的寄生虫病，它可导致鸡生长速率和饲料转化率的降低、肉蛋品质下降。严重时引起鸡只死亡。据统计，鸡的球虫病发生率为50～70%，爆发死亡率达20～30%，全世界每年因鸡球虫病造成的经济损失达50亿美元。我国是养鸡大国，占世界总养鸡量的10％，每年由鸡球虫病造成的直接和间接经济损失在30亿人民币以上。 

目前,球虫活疫苗、亚单位疫苗及重组疫苗的开发与应用虽取得了一定效果,但球虫病的预防和治疗仍以药物为主。抗球虫药物的开发对于减轻鸡球虫病的危害、减少和挽回养鸡业的损失，确保养鸡业的发展起到了至关重要的作用。

然而，一种抗球虫药物的长期使用而导致的耐药性一直困扰着兽医临床。特别是在养鸡业，球虫产生的耐药性更普遍，对使用时间长的药物问题更突出，球虫耐药性问题已成为养鸡业抗球虫的头号大敌。研究表明，在中国广东地区，58%的虫株仅对一种抗球虫药物敏感，有14%的虫株对所有药物都不敏感。由此可见球虫的耐药性的确已非常普遍，能够选择的有效治疗药物的余地已经越来越小，这也是很多地区球虫病难以控制的主要原因。由于缺乏新型抗球虫药物，临床上不得不采用穿梭用药、轮换用药等方法避免耐药性的进一步加剧。这也严重制约养鸡业的发展，兽医临床上急需更新换代、高效、低毒的抗球虫药物出现。

三嗪类抗球虫药物，是目前活性最高的化学合成抗寄生虫药物，已在全世界被广泛应用，三嗪类的良好抗球虫效果值得继续深入研究。在三嗪类抗球虫药物中，最具有代表性的药物是地克珠利（Diclazuril）和妥曲珠利（Toltrazuril）。但是，经过近20年作为饲料添加剂的使用，这类药物普遍都产生了耐药性。

目前，多种鸡球虫对三嗪类抗球虫药地克珠利（赵其平等.安徽两个鸡场球虫的抗药性试验. 安徽农业科学，2010，38（21）：11142-11432）和妥曲珠利（王慧珍等. 四种常用抗球虫药对鸡球虫病的治疗效果观察. 中国家禽, 31(24):55-56）产生了一定的耐药，因此限制了其在临床上的应用。

可喜的是，这类药物的高抗球虫活性以及药物间无交叉耐药性（如地克珠利和妥曲珠利并无交叉耐药性），为进一步利用这类药物开发新药提供了空间。在应用方面，地克珠利主要用于球虫病的预防；也可用于治疗，但容易产生耐药性；妥曲珠利的使用浓度较大（有效浓度大于等于25mg/kg），主要用于球虫病的治疗，同样易产生耐药性。

在理化性质方面，地克珠利在水、乙醇等常用溶剂中几乎不溶（中国兽药典委员会编，中华人民共和国兽药典2005版一部，中国农业出版社，2006:68； 姚伟民等，地克珠利饮水剂的研制与开发，畜禽业，1999，4:21-22； 欧阳艳等，地克珠利纳米乳剂的研制及质量考察，黑龙江畜牧兽医，2007，11：92-93）；妥曲珠利在大部份溶剂如乙醇中也几乎不溶；这些三嗪类化合物的特点大大增加了制剂制备的难度和使用过程中的不便。

发明内容                         

本发明的目的是提供一种新三嗪类化合物和该化合物的制备方法以及其应用，当本发明的化合物用于预防和治疗鸡球虫时，与现有技术中的已知化合物相比，表现出既具预防又具治疗鸡球虫病的作用；其浓度在0.5～20 mg/kg即具有良好的抗鸡球虫活性。其脂溶性适当，能溶于在制剂制备中允许广泛使用的乙醇、乙酸乙酯等常用溶剂中，有利于其制剂的制备。

本发明的目的是这样实现的：

一种三嗪化合物，该化合物具有下式结构：

                                                                             

(I)

所述化合物的合成路线是由式(Ⅱ)化合物或其酚钠盐与式（Ⅲ）化合物在碱性试剂和有溶剂或无溶剂条件下通过威廉森合成法（Williamson 合成法），即卤代烷用醇盐或酚盐处理得到醚类，是合成醚键的通法，这个反应虽然早在1852年就发现了，但到今天仍为合成不对称醚类的最好的一般方法（俞凌翀编，有机化学中的人名反应， 科学出版社，1984：345）缩合制备而成；

(Ⅱ)

（Ⅲ）