[发明专利]查尔酮的螺杂环类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及新型的查尔酮的螺杂环类化合物，包含该化合物的组合物及其用途。具体地，本发明涉及如下的螺杂环化合物，由普通的查尔酮在无催化剂条件下通过1，3偶极环加成反应制备。

背景技术

查尔酮类化合物属于黄酮类化合物，其基本骨架1，3-二芳基丙烯酮，广泛存在于甘草、啤酒花、红花、镰形棘豆等植物中。天然的查尔酮类化合物在苯环上多含有羟基，能与不同的受体结合而表现出广泛的生物活性，如抗肿瘤作用、抗炎作用、镇痛作用、抗溃疡作用、抗病毒作用、抗菌作用、抗真菌作用、抗疟疾作用等。但是植物中天然的查尔酮类化合物含量一般较低，且提取分离的成本也较大。而合成的查尔酮化合物也具有与天然查尔酮相同的生物学活性，因而国内外学者对查尔酮类化合物的合成及活性进行了较多的研究。到目前为止，合成查尔酮类化合物的报道主要集中在由芳香醛酮发生交叉羟醛缩合反应生成的简单查尔酮类化合物。另外，也包括一些其它的结构改造，主要有：改变中间丙烯酮为五元吡唑环结构、六元杂环；改变丙烯酮为杂环的基础上再和金属形成配合物。有关合成查尔酮类化合物也有一定的专利报道，国内有报道有：专利号为CN 101485651A的专利报道了查尔酮衍生物具有降血脂活性和保肝作用；专利号为CN 1990446A的专利报道了查尔酮具有抑制β-分泌酶的活性，可用于治疗老年痴呆症。国外报道有：专利号为US 7851654的专利报道了查尔酮衍生物药物可接受的盐，制备方法和应用；专利号为US 2009/0252694A1的专利报道了新型查尔酮衍生物制备方法和应用。

已报道的很多具有杂环结构的天然产物比不具有杂环结构的化合物表现出更好的生物学活性，因此本发明在查尔酮骨架结构的基础上引入了螺杂环结构，合成出新型的螺杂环类查尔酮衍生物。合成该类化合物是通过“一锅煮”的方法合成，属于高产率的1，3偶极环加成反应。同时我们也通过前期实验发现，该类化合物具有一些和简单查尔酮类化合物相当或更好的生物学活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的查尔酮的螺杂环类化合物，如通式(1)化合物，并包括其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，包括但不限于用于抗肿瘤、抑制成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶、抗氧化和抗炎的用途。

具体而言：本发明提供了通式(I)化合物，并包括其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

为稠合的杂芳环、稠合的芳环或稠合的杂环；

R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基；

或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：

R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；

且R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R1为任选地被-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；

或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11，其中：

每一-R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一-R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

R12为氢、烷基、芳基、芳烷基；

且其中R10与R11的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、芳基和芳烷基的取代基取代；

或R1和R2以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R1基团如上文定义；