[发明专利]一种厄他培南的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种厄他培南的新型的制方法。

背景技术

  厄他培南（Ertapenem），化学名为（4R,5R,6S）-3-{(3S,5S)-5-[(3-羧苯基)氨基甲酰基]-3-吡咯烷基}硫-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐，是Astra Zeneca和Merck公司共同研制的新型广谱长效1β-甲基碳青霉烯类抗生素，分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市。本品具有良好的抗菌活性和药代动力学特性，半衰期长，每日用药1次便可获得满意的效果，已经获准用于治疗成人复杂性腹腔感染、社区获得性肺炎、复杂性皮肤软组织感染、复杂性尿路感染和妇科感染等，并可用于3个月以上的幼儿。

厄他培南的合成方法主要有以下三种：

方法一 【Sunagawa M,etal,J.Antibio,1990,43（5），519-532】

 

方法二 【Karel M.J.Brands etal,J.Org.Chem 2002,67,4771-4776】

  

方法三 【Nishino Y,etal Org Process Res Dev,2003,7(5),649-654】

方法一步骤繁多，总收率低；方法二虽然除了第一步外，后面几步反应可以‘一锅法’得到厄他培南侧链，但是采用了价格相对昂贵的亚磷酸二异丙酯和二苯基次磷酰氯；方法三相对前两种方法成本低，也比较适合工业化生产，但是使用的保护基对硝基苄氧羰基需要自制，增加了反应步骤。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条成本低、反应步骤少、适合工业化生产的厄他培南的制备方法。

本发明提供了一条合成厄他培南侧链，即4-[(3S,5S)-1-苄氧羰基-3-巯基吡咯烷基-5-甲酰胺基]苯甲酸（化合物Ⅴ）的制备方法，具体化学反应方程式如下：

                     I                                  Ⅱ                                Ⅲ

     

                                  Ⅳ                                        Ⅴ

               

                         Ⅴ                                                  Ⅵ

                              VII

一种厄他培南的工业化制备方法，包括以下步骤：

（1）             反应瓶中加入化合物（I）、碳酸氢钠和水，搅拌下，10-15℃滴加溶有氯甲酸苄酯的甲苯溶液，滴加完毕，恢复至室温反应15--25小时，反应结束后，反应液分层，水层用乙醚萃取杂质，然后水层加入浓盐酸调节PH=2，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸镁干燥；过滤，滤液浓缩至干得到油状物，即化合物（Ⅱ）；

（2）             反应瓶中加入化合物（Ⅱ）、三苯基磷和四氢呋喃，降温至0-5℃，滴加溴素,滴加完毕，恢复至室温，搅拌反应过夜，反应结束后，反应应浓缩至1/4体积，残余物倾入到冰水中，加入体积比为1:10—1:20的乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂，搅拌30--50分钟，然后有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到的棕色油状物，即化合物（Ⅲ）的粗品，