[发明专利]一种盐酸阿比朵尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明属化学合成领域，具体是涉及一种盐酸阿比朵尔的制备方法。

背景技术

盐酸阿比朵尔(Arbidol hydrochloride)，化学名为：6-溴-4-(二甲胺基甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，结构式如下：

盐酸阿比朵尔是由苏联药物化学研究中心研发的抗病毒药物，1993年首次在俄罗斯上市，药用为一水合物。本品不仅具有免疫调节和干扰素诱导作用，而且具有很好的抗流感病毒活性，临床用于防治流感和其它急性病毒性呼吸道感染。

盐酸阿比朵尔的制备有多条合成路线，中国专利CN1687033A和王钝，吴秀静，宫平等人在中国医药工业杂志2004，35(8)中的《盐酸阿比朵尔的合成》文献报道是以对苯醌和3-氨基巴豆酸乙酯为起始原料，经Nenitzescu反应、O-酰化、N-烃化、溴化、苯硫酚反应、Mannich胺甲基化反应、盐酸酸化得到盐酸阿比朵尔，反应总收率22.9％。

合成路线如下：

该方法合成吲哚环使用的Nenitzescu反应，该步反应收率在60％左右，导致总收率在22.9％。

美国专利US5198552和世界专利WO9008135报道的以5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-甲酸乙酯为原料，经溴代、缩合、Mannich反应及成盐反应制得盐酸阿比朵尔。

该方法虽然合成步骤较短，但是原料5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-甲酸乙酯不易得到，大规模应用较困难。

宋艳玲，赵燕芳，宫平等人在第三届全国制药工程科技与教育研讨会中报道的《盐酸阿比朵尔的合成研究》的文献报道是以苯硫酚为起始原料，与氯代乙酰乙酸乙酯发生取代反应后，引入分子中的苯硫基片段，再与甲胺缩合，继而与对苯醌发生Nenitzescu反应，经Mannich反应引入二甲胺甲基，经乙酰化保护反应后进行溴代反应，然后进行脱保护反应，最后经过成盐反应得到最终产物盐酸阿比朵尔

其合成路线如下：

由于该方法中的Nenitzescu反应收率只有33.7％，使得总收率仅为11.2％。

也有文献报道(温艳珍，高志伟，魏文珑，智翠梅，王齐等人在中国医药工业杂志2006，37(12)中报道的《盐酸阿比朵尔的合成路线图解》)是以乙酰乙酸乙酯和甲胺为起始原料，经Nenitzescu反应、酰化保护羟基、溴化、苯硫酚反应、Mannich反应、酸化得到盐酸阿比朵尔。

合成路线如下：

该方法反应条件较温和，原料比较易得，但是总收率仍偏低，约20％左右。

以上这些盐酸阿比朵尔的合成方法都是使用Nenitzescu吲哚环合成法合成盐酸阿比朵尔的吲哚环，导致总反应收率偏低，约10％～20％。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是在于提供了一种盐酸阿比朵尔的制备方法，原材料易得、反应技术条件相对简单、反应条件温和、反应总收率相对高，达到30％以上，制造成本低，适合工业化生产，该发明方法是以3-碘-4-硝基苯酚起始原料，经羟基保护，吲哚环合成，N-甲基化，溴化，苯硫酚化，Mannich胺甲基化反应，盐酸酸化、精制得到盐酸阿比朵尔。

为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施：

一种盐酸阿比朵尔的制备方法，包括以下步骤：

(1)以3-碘-4-硝基苯酚为原料，碱催化下，用乙酰氯进行羟基反应制得化合物1；所述的碱为三乙胺、正丁胺或吡啶其中的一种，优选三乙胺或正丁胺；反应时间为1-5小时。

(2)化合物1在碱的作用下与乙酰乙酸乙酯发生取代反应，制得化合物2；所述的碱为叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、叔丁醇钠、氢化钠或甲醇钠其中的一种，优选叔丁醇钾二异丙基氨基锂；反应时间为1-10小时。

(3)化合物2在醋酸与铁粉条件下，进行还原-缩合协同反应合成吲哚环，制得化合物3；所述的反应溶剂为醋酸-水或盐酸其中的一种；化合物2与铁粉的摩尔比为1∶2～5；反应时间为3-8小时。

(4)化合物3用硫酸二甲酯进行N-甲基化反应制得化合物4；所述的反应溶剂为二甲基甲酰胺；甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯其中的一种；反应时间为2-6小时。

(5)化合物4在四氯化碳中，用溴素进行二溴代反应制得化合物5；所述的反应溶剂为四氯化碳；溴化试剂为溴素或NBS其中的一种；反应时间为3-9小时。