[发明专利]硫酸氢盐

说明书

本申请是申请日为2006年12月12日的第200680051479.5号发明名称为“新硫酸氢盐”的中国专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2005年12月21日提交的美国临时申请No.60/752,781的优先权，其全部在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及新的盐，更具体地，涉及6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(以下称为“化合物1”)的新盐，它是用于治疗和/或预防哺乳动物中的增殖性疾病状态例如癌症的MEK抑制剂。更具体地，本发明涉及化合物1的硫酸氢盐和用于制备所述盐的方法。还提供了包含化合物1的硫酸氢盐的药物组合物，和所述盐在制备用于治疗和/或预防人或动物体内的增殖性疾病状态例如癌症的药物中的应用，和通过给药治疗有效量的化合物1的硫酸氢盐来治疗哺乳动物中的增殖性疾病状态例如癌症的方法。

背景技术

通过生长因子受体和蛋白激酶的细胞信号传导(cell signaling)是细胞生长、增殖和分化的重要的调节剂。在正常的细胞生长中，生长因子通过受体活化(即，PDGF或EGF及其他)激活MAP激酶途径。涉及正常和无控细胞生长的一个最重要和最为公知的MAP激酶途径是Ras/Raf激酶途径。活性GTP结合的Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后，Raf在两个丝氨酸残基上(MEK1的S218和S222，MEK2的S222和S226)磷酸化MEK1和2(Ahn等，Methods in Enzymology，2001，332：417-431)。然后，活化的MEK使其仅有的已知底物MAP激酶ERK1和2磷酸化。通过MEK的ERK磷酸化对于ERK1发生在Y204和T202上，对于ERK2发生在Y185和T183上(Ahn等，Methods in Enzymology，2001，332：417-431)。磷酸化的ERK二聚并随后移位至其聚集的核(Khokhlatchev等，Cell 1998，93：605-615)。在核中，ERK参与若干重要的细胞功能，包括但不限于核转运、信号转导、DNA修复、核小体组装和移位、和mRNA加工和翻译(Ahn等，Molecular Cell，2000，6：1343-1354)。总之，用生长因子处理细胞导致ERK1和2的活化，这导致增殖并且在某些情况下导致分化(Lewis等，Adv.Cancer Res.1998，74：49-139)。

在增殖性疾病中，ERK激酶途径中涉及的生长因子受体、下游信号传导蛋白、或蛋白激酶的基因突变和/或过表达导致不受控制的细胞增殖，并最终形成肿瘤。例如，某些癌症包含导致由于生长因子的连续生成而使得此途径连续活化的突变。其它突变可以导致活化的GTP结合的Ras复合物的失活中的缺陷，再次导致MAP激酶途径的活化。Ras的变异的、致癌形态见于50％的结肠癌和＞90％的胰腺癌以及许多其它类型的癌症中(Kohl等，Science，1993，260：1834-1837)。近来，已在多于60％的恶性黑素瘤中识别bRaf突变(Davies，H.，等，Nature 2002，417：949-954)。这些bRaf突变导致组成型活性MAP激酶级联。对原发肿瘤样品和细胞系的研究也显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌中MAP激酶途径的组成型或过度活化(Hoshino，R.，等，Oncogene 1999，18：813-822)。因此，在癌症和由遗传突变导致的过度活化的MAP激酶途径之间存在强的相关性。