[发明专利]聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及其用途，具体涉及一系列结构如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)和(IP)所示的杂环化合物作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法，以及包含所述杂环化合物的药物组合物和用途，特别是所述杂环化合物在制备PARP抑制剂药物中的应用。 

背景技术

PARP是“聚(ADP-核糖)聚合酶”的缩写，癌细胞利用PARP酶来修复DNA损伤，包括化疗药物引起的损伤。研究人员正在研究抑制酶PARP的药物是否会减少这种自我修复机制，使肿瘤细胞更敏感易于治疗并促进肿瘤细胞的死亡。 

PARP抑制剂是多聚ADP核糖聚合酶的药理学抑制剂族，其对于促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫反应具有重要作用。因此，PARP抑制剂的开发用于多种适应症，目前最重要的研究适应症是癌症。有几种类型的肿瘤细胞比正常细胞更依赖于PARP，因此使得PARP成为化疗治疗这些肿瘤的一个有吸引力的靶点。 

目前人们对于PARP抑制剂作为化学致敏剂用于癌症治疗的研制以及在局部缺血或者内毒素应激后限制细胞损伤具有极大兴趣。一般来讲，细胞毒类药物或辐射可诱导PARP的激活，并已证明，PARP抑制剂可增强由化疗和辐射的细胞毒效应引起的DNA损伤。PARP介导、响应DNA损伤剂的DNA修复代表了肿瘤中的耐药机制，这种酶抑制作用已经表明可提高电离辐射和几种细胞毒抗瘤剂的活性，抗瘤剂包括替莫唑胺和托泊替康。Suto et al在US5177075中公开了几种异喹啉系列化合物，用于增强电离辐射或化学治疗剂对于肿瘤细胞的致死效应。Weltin et al公开了抑制PARP活性可减少肿瘤细胞增殖，当与烷化药物联用时可产生显着的协同效应。因而PARP对于增强DNA损伤的癌症治疗是一个潜在重要的治疗靶点。 

PARP抑制剂也能抑制在双链DNA修复中同源重组(HR)途径具有缺陷的细胞生长。这种效应的产生并没有化学致敏剂的存在，与HR缺陷相关包括BRCA-1缺陷、BRCA-2 缺陷和Fanconi贫血相关的癌症。蛋白质鉴定与Fanconi贫血相关包括FANCA，FANCB，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCL和FANCM。 

据报道，PARP抑制剂通过化学增敏肿瘤细胞对化疗药物的细胞毒效应，从而提高化疗药物的致死性。除了癌症治疗，PARP抑制剂还被认为是一种具有潜力的药物，用于急性、危及生命的疾病，如中风、心肌梗死、糖尿病、炎症，以及神经退行性疾病的一个长期治疗药物。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及其用途，特别是提供一系列结构如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)和(IP)所示的杂环化合物作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法，以及包含所述杂环化合物的药物组合物和用途，特别是所述杂环化合物在制备PARP抑制剂药物中的应用。 

本发明所提供的杂环化合物，表现出令人吃惊的PARP酶活性抑制水平的增加，和/或肿瘤细胞对于放射治疗和各种化学疗法水平的增加，和/或化合物令人惊讶溶解度的增加(在水介质和/或磷酸盐缓冲液)，增强的溶解度可能应用于化合物的剂型形成中，例如，通过静脉给药或口服途径给药(如液体和小片形式)给成人和儿童使用。因此，本发明的杂环化合物的口服生物利用度会增强，该化合物也不易受细胞中MDR1活动影响。 

本发明的第一个目的是提供如下式(I)结构的杂环化合物和其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物，以及包含该药物的组合物和其药学上可接受的盐，以达到上述目的。 

其中：上述通式(I)中，A为芳基或取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基；所述的取代基独立选自氢，卤素，氰基，低级烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂环烷基烷基，芳烷基，杂芳烷基，卤烷基，卤烷氧基，羟基，氨基，低级烷氨基，磺酰胺基，胺基，氨羰基，炔基，低级烷氧基，芳氧基，氨烷基，羟烷基，羧酸和羧酸酯。