[发明专利]一种能智能释放药物的纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于高分子化学和生物医学工程领域，具体涉及一种新型药物载体材料——能智能释放药物的纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是危害人类健康的最主要疾病之一。据国际抗癌联盟发布的数据可知，2008年，全球有1270万人得了癌症，死亡达760万人。如果不采取有效措施，预计到2030年，每年将出现2600万新增癌症病例，癌症死亡人数将达1700万。无论在世界范围内，还是在中国，癌症已成为人类第一位死因。所以，发展有效的癌症治疗手段对促进国人健康具有重大意义。

抗癌药物化疗是除手术以外最重要的癌症治疗手段。在癌症的化学疗法中，许多疗效显著的抗癌药物如阿霉素(Doxorubicin, DOX)、紫杉醇(Paclitaxel)等亲水性都很低，很难直接被肌体吸收和利用，而且直接使用对健康组织具有很强的毒副作用，循环时间太短以致不能发挥最佳的疗效，大大地限制了其应用。因此，利用聚合物胶束作为药物载体将其高效准确地传输到病灶部位，是当前的研究热点。但是，一般的纳米载药胶束也有其不足：(                                                )胶束粒径容易被吞噬，肌体内循环半衰期不长，不能发挥最佳疗效；()在生理条件下，胶束不是很稳定，容易解体，造成突释，不能长时间让药物维持在一个稳定有效的浓度；()胶束本身的载药量不高，这极大地限制了其作为药物载体的应用。而交联胶束是新兴的研究热点， 被认为有助于克服上述缺点，提高胶束稳定性和同时提高载药率。

迄今为止，尽管纳米聚合物胶束在治疗试剂的传输，比如抗癌小分子药物，表现了极大的潜力。特别是已经报道的大部分聚合物纳米胶束都有一种典型的药物释曲线，但这些曲线对药物在肿瘤细胞内的最大优化利用没有起到作用。也就是说，在胶束形成后，通过物理包载的药物在几个小时内达到20~30%的暴释，随后是持续很多天非常慢的药物扩散。这导致了药物储存于胶束中以及胶束在血液的循环中，药物会发生没有目标性的泄漏。由于这些原因，药物不仅难以达到有效的细胞内药物浓度，而且会导致癌细胞的抗药性。因此，发展具有良好药物释放性能的传递系统有很大的作用。最有希望的策略之一是建构一种聚合物纳米胶束，这种胶束能对特殊的刺激产生敏感，比如光照，酶降解，还原，pH值的变化等。酸性触发的药物释放能在肿瘤组织(pH值6.5)或者肿瘤细胞的溶酶体(pH值5.0)中得到实现，采用从带有酸敏嵌段的共聚物组装成的纳米胶束能发生pH值敏感的亲-疏水性的转换。而且，这些酸敏感的纳米胶束在中性条件下不会发生药物泄漏，但仍然会在样品制备完成几小时后发生药物暴释。而且，在血液循环中，当聚合物胶束的浓度逐渐降低至CMC以下时，超分子纳米组装体容易解体，这是药物传输过程中药物损失的另外一个原因。尽管暴释和解体导致游离药物的损失能用药物通过共价键作用于运输载体来克服，不幸的是大多数药物没有可以发生共价作用的活性基团。对比而言，自组装纳米胶束的核或壳共价交联已经出现作为一种灵活的策略来阻止因胶束的降解而导致药物的损失，这不需要药物有任何活性基团。而且, 已经有报道在中性条件下壳交联在减少药物从交联胶束的泄漏的可能性。

在各种途径中，二硫键可逆交联的利用对用于药物控制释放的壳交联胶束的制备特别重要。二硫键是可还原的，因此能通过交换反应被GSH（一种含巯基的多肽）打开。实际上，用含二硫键作为交联剂的壳交联交束已经表现很大的潜力使药物在细胞里的表现特殊的释放。

发明内容

本发明的目的在于根据现有技术的上述不足，提供一种具有药物智能释放，能够先暴释后缓释，提高药物利用效率和治疗效果的药物载体材料——可智能释放药物的纳米胶束。

本发明的另一目的是提供上述纳米胶束的制备方法。

本发明的又一目的是提供上述纳米胶束在作为药物载体中的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种能智能释放药物的纳米胶束，其成分为聚乙二醇-聚（天冬氨酸-半胱氨酸）-聚（天冬氨酸-二异丙基乙二胺），英文简写为PEG-PAsp(MEA)-PAsp(DIP)。该纳米胶束的疏水段具有酸敏响应性，能发生pH值敏感的亲-疏水性的转换；同时，交联中间层带有二硫键，对还原试剂具有敏感性。

两亲性聚合物PEG-PAsp(MEA)-PAsp(DIP) 中间层带有可交联巯基，该两亲性聚合物的结构中聚乙二醇段的数均分子量为0.2~10KD，聚(天冬氨酸-半胱胺酸)段的数均分子量为0.2~10KD，聚(天冬氨酸-二异丙基乙二胺) 的数均分子量为0.2~10KD。