[发明专利]一种手性中间体环己烷二甲醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种手性医药中间体1R，2R-环己烷二甲醇的制备方法。

背景技术

手性化合物1R，2R-环己烷二甲醇(I)是抗精神分裂症药鲁拉西酮(Lurasidone)的重要中间体。鲁拉西酮是一种具有双重作用的抗精神病药，其对5-HT2受体和多巴胺D2受体均有高亲和力，对精神病人的阳性和阴性症状均有显著疗效。

日本专利JP2004-224764报道了1R，2R-环己烷二甲醇的制备方法：以1R，2R-环己烷二甲酸为原料，采用红铝溶液为还原剂还原得到目标化合物，该方法红铝用量大，还原1g的1R，2R-环己烷二甲酸大约需用5g红铝溶液，成本昂贵，不利于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种1R，2R-环己烷二甲醇的制备方法，该方法是以1R，2R-环己烷二甲酸为原料，溶解在有机溶媒中，然后加入还原剂和三氟化硼乙醚，保温10～70℃，反应2～15小时，得1R，2R-环己烷二甲醇。

所用的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠。

所用的1R，2R-环己烷二甲酸、还原剂和三氟化硼乙醚的摩尔配比是1∶(1～10)∶(1～10)。

所用的溶媒为四氢呋喃、乙醚。

有益效果：本发明所采用的还原剂价格便宜，性质稳定，适合工业化生产要求。

附图说明

图1为1R，2R-环己烷二甲酸的核磁共振氢谱

图2为1R，2R-环己烷二甲醇的核磁共振氢谱

具体实施方式

实施例中起始原料1R，2R-环己烷二甲酸按照日本专利JP2004-224764制备得到(核磁图谱见图1)，其余所有试剂及原料均市售可得。

实施例1：

将1R，2R-环己烷二甲酸17.2g(0.1mol)溶解于340ml四氢呋喃中，依次加入硼氢化钠3.8g(0.1mol)，三氟化硼乙醚(含量47％)14.5g(0.1mol)，缓慢加热至70℃回流反应3小时，减压回收四氢呋喃，基本蒸干，滴加氢氧化钠水溶液，调pH＝11，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酯溶液，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得1R，2R-环己烷二甲醇14g。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.95-1.32(m，6H)，1.57-1.74(m，4H)，3.38-3.59(m，6H)。(见图2)

实施例2：

将1R，2R-环己烷二甲酸17.2g(0.1mol)溶解于680ml乙醚中，依次加入硼氢化钠15.2g(0.4mol)，三氟化硼乙醚(含量47％)145g(1mol)，室温反应10小时，减压回收四氢呋喃，基本蒸干，滴加氢氧化钠水溶液，调pH＝11，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酯溶液，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得1R，2R-环己烷二甲醇13.5g。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.95-1.32(m，6H)，1.57-1.74(m，4H)，3.38-3.59(m，6H)。(见图2)

实施例3：

将1R，2R-环己烷二甲酸17.2g(0.1mol)溶解于340ml四氢呋喃中，依次加入硼氢化钾54g(1mol)，三氟化硼乙醚(含量47％)72.5g(0.5mol)，保持10℃反应15小时，减压回收四氢呋喃，基本蒸干，滴加氢氧化钠水溶液，调pH＝11，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酯溶液，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得1R，2R-环己烷二甲醇13.5g。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.95-1.32(m，6H)，1.57-1.74(m，4H)，3.38-3.59(m，6H)。(见图2)

实施例4：

将1R，2R-环己烷二甲酸17.2g(0.1mol)溶解于680ml乙醚中，依次加入硼氢化钾27g(0.5mol)，三氟化硼乙醚(含量47％)72.5g(0.5mol)，保持室温反应10小时，减压回收四氢呋喃，基本蒸干，滴加氢氧化钠水溶液，调pH＝11，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酯溶液，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得1R，2R-环己烷二甲醇14g。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.95-1.32(m，6H)，1.57-1.74(m，4H)，3.38-3.59(m，6H)。(见图2)

实施例5：