[发明专利]一种制备3-氨基-4-甲基吡啶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备3-氨基-4-甲基吡啶的新的合成方法，具体来说是以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶为原料制备3-氨基-4-甲基吡啶的生产工艺和相应的各项工艺条件。

背景技术

3-氨基-4-甲基吡啶是一种重要的医药化工中间体，广泛应用在医药、农药、兽药的合成和研发中，具有很高的应用价值和市场价值。现有合成3-氨基-4-甲基吡啶有如下的方法：

(1)以3-硝基-4-甲基吡啶为原料，钯碳催化氢化合成3-氨基-4-甲基吡啶，产率在97-100％，收率很高，但原料3-硝基-4-甲基吡啶不易得，在吡啶环上3-位硝化非常困难且产率不高，反应条件苛刻，限制了工业化生产。(EP1428824，2004；Quinn J.F.，Bryant C.E.，Golden K.C.，Gregg B.T.Tetrahedron Letters，2010，51(5)：786-789.；Bakke J.M.，Riha J.Journal of Heterocyclic Chemistry，2001，38(1)：99-104.；US2002193596，2002)。或者以3-硝基-4-甲基吡啶为原料，经二氯化锡或盐酸和铁粉还原合成3-氨基-4-甲基吡啶，此法除了原料不易得外，污染也较严重，有大量的金属氢氧化物或氧化物的废渣污染，只适合实验室的小规模制备。(Bojarska-Dahlig.Roczniki Chemii，1956，30：475，479；Chem.Abstr.，1957，14722；Achremowicz，Skrowaczewska.Roczniki Chemii，1965，39：1417，1419；Chem.Abstr.，64：17530.)。

(2)以2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶或2-羟基-4-甲基-5-硝基吡啶为原料，先经磷酰氯氯化合成2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶或2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶，再在钯碳催化氢化合成3-氨基-4-甲基吡啶，此种方法虽然最有催化氢化产率较高，在96-100％，但原料不易得，限制了工业化生产。(US200219388，2002；US5733912，1998；Roe，Seligman.Journal of Organic Chemistry，1955，20：1729，1731.)。

(3)以4-甲基吡啶-3-甲酰胺为原料，经Hoffman降解合成3-氨基-4-甲基吡啶，产率76％左右，收率较低，原料价格昂贵，不利于工业化生产。(Grozinger K.G.，Fuchs V.，Hargrave K.D.，Mauldin S.，Vitous J.，et al.Journal of Heterocyclic Chemistry，1995，32(1)：259-264；US5668287，1997)。

(4)以2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶为原料，经钯碳催化氢化合成3-氨基-4-甲基吡啶，产率91％，产率不高，原料需要经过4步反应才能制备，路线长，副反应多，成本较高。(Grozinger K.G.，Fuchs V.，Hargrave K.D.，Mauldin S.，Vitous J.，et al.Journal of Heterocyclic Chemistry，1995，32(1)：259-264)。

(5)以2-溴-3-硝基-4-甲基吡啶为原料，经5％钯碳催化氢化合成3-氨基-4-甲基吡啶，原料不易得，且由2-溴3-硝基-4-甲基吡啶和2-溴-5-硝基吡啶的混合产物中分离得到，产率很低，成本较高。(US5300478，1994)。

(6)以2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶或2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶为原料，经钯碳催化氢化合成3-氨基-4-甲基吡啶，原料不易得，且制备原料硝化时会同时生成3-位和5-位的同分异构体，产率不高，最终催化氢化产率也只有50％左右，不适合工业化生产。(Smolyar N.N.，Yutilov Y.M.Russian Journal of Organic Chemistry，2009，45(1)：115-118；Zhurnal Organicheskoi Khimii，2009，45(1)：120-123.；Roe，Seligman.Journal of Organic Chemistry，1955，20：1729，1731.)。