[发明专利]顺磁性金属配合物功能化的荧光金纳米簇磁共振和荧光成像造影剂

说明书

技术领域

本发明涉及磁共振成像和荧光成像造影剂，更具体地说，涉及顺磁性金属配合物功能化的荧光金纳米簇磁共振和荧光成像造影剂。

背景技术

磁共振成像(MRI)造影剂是一类能够缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度的一种成像增强对比剂，它能改变体内局部组织中水质子的弛豫速率，提高正常与患病部位的成像对比度，从而显示体内器官的功能状态。目前临床上应用最为广泛的造影剂是1988年德国卫生局认可的(NMG)[Gd(DTPA)·H₂O](商品名为Magnevist)。另外还有八种钆的配合物和一种锰的配合物被批准应用于临床，可分为离子型造影剂如Gd-DOTA(医学磁共振杂志、Magn.Reson.Med.，1986，3，808)、Mn-DPDP(放射学Radiology，1992，183，167)和非离子型的造影剂如Gd-DTPA-BMA(美国专利US4,933,411)和Gd-HP-DO3A(未来药物Drugs Futuve，1992，17，187)等。它们对大脑和中枢神经系统等具有良好的成像效果，但其细胞外分布及较快的肾脏代谢限制了其应用，特别是对体内的一些脏器如肝脏、肾脏的造影效果不够理想，不能满足组织、器官选择性的要求。

MRI技术采用非侵入性监测方式深入组织，提供解剖的细节和高质量的软组织的三维图像，但它的灵敏度比放射性方法或光学方法低。相反，荧光成像(FI)具有更高的灵敏度和实时成像能力，但它只能应用于表面或近表面。由于MRI和FI的局限性存在高度互补，通过复合MRI和FI功能到单一纳米结构中能够有效地克服上述方法的局限性。因此，MRI-FI纳米探针已成为医疗诊断和分子成像领域中的研究热点。截至目前，制备MRI-FI纳米探针的方法通常有两种。一种方法是将顺磁性离子与量子点结合，如硒化镉。由这种方法制备出的纳米探针具有较好的光稳定性，较高弛豫效率和量子产率，然而，由于量子点表面的镉离子和硒离子具有释放性，使它们具有高毒性和潜在的污染危害，这就限制了这种方法在生物和医学方面的应用。(“Synthesis of Water-Dispersible Fluorescent，Radio-Opaque，and Paramagnetic CdS：Mn/ZnSQuantum Dots：A Multifunctional Probe for Bioimaging”，J.Am.Chem.Soc.2005，127，1656)另一种方法是用硅壳包埋磁性核和荧光团或者用顺磁性离子修饰硅包埋的荧光核，这种方法也存在一定的缺点，例如硅的包埋过程不仅使合成过程变得更加复杂和困难，而且增加了粒子的大小。(“Improved Biocompatibility and Pharmacokinetics of Silica Nanoparticles by Means of a Lipid Coating：A Multimodality Investigation”，Nano Letters，2008，8，2517)。从实际应用的角度来看，大颗粒不适合应用在生物学和医学领域，尤其是标记功能亚细胞或蛋白质，因为大颗粒经常影响它们的生物功能，而且更容易被巨噬细胞识别，从而被清除。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的造影剂弛豫效率低、高毒性、组织器官选择性差和体内代谢快的问题，而提供了顺磁性金属配合物功能化的荧光金纳米簇磁共振和荧光成像造影剂。

顺磁性金属配合物功能化的荧光金纳米簇磁共振和荧光成像造影剂，是通过酰胺键将乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)连接到叶酸(FA)修饰的牛血清白蛋白(BSA)荧光金纳米簇上，再分别与顺磁性金属离子配位而获得配合物，该造影剂具有如下结构：

其中m＝0或m＝1，当m＝0时是EDTA修饰的荧光金纳米簇大分子配体；当m＝1时是DTPA修饰的荧光金纳米簇大分子配体；

n＝10～15是每个荧光金纳米簇分子上连接的小分子配体的数目；

M是顺磁性金属离子：顺磁性金属锰离子、铁离子或镧系稀土元素的三价离子。

所述顺磁性金属配合物功能化的荧光金纳米簇磁共振和荧光成像造影剂中所含的EDTA或DTPA修饰的荧光金纳米簇大分子配体，具有如下结构：

其中m＝0或m＝1，当m＝0时是EDTA修饰的荧光金纳米簇大分子配体；当m＝1时是DTPA修饰的荧光金纳米簇大分子配体；

n＝10～15是每个荧光金纳米簇分子上连接的小分子配体的数目。