[发明专利]一种亚胺不对称催化加氢的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种亚胺不对称催化加氢的方法。

技术背景

前手性亚胺的不对称加氢是合成手性胺的重要方法之一，不对称催化剂的选择和使用是反应成功的关键。由于开链的亚胺在合成时是几何异构的顺式和反式混合体，不对称加氢尤其难以获得比较好的产物对映选择性。已有很多催化剂可供选择(Tang W and Zhang X，Chem.Rev.，2003，103，3029。)，但这些催化剂要么只有良好的产物对映选择性而化学活性低而失去实际利用价值，要么催化剂的化学活性好而产物对映选择性低而同样失去使用价值。专利(EP0691949B1)报道了一种较好的结果：采用{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基茂铁基]}乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦为配体与铱配合物原位组成催化剂前体，在酸和四丁基碘化铵存在下，于50℃和80大气压氢气压力下，催化直链亚胺不对称氢化，于高压釜中反应，得到最高为76％e.e(对映体过量值)的手性胺中间体。但是，该反应所使用的配体合成有诸多不便：首先是高对映纯的手性醇中间体不易获得，手性醇如果采用生物酶拆分，则需要筛选水解酶的专门技术且很耗时；拆分后另一半无用构型的醇需要转化，也很费力；而直接采用不对称合成并不能得到合格对映纯的手性醇(通常仅可获得80％e.e的产品)，难以满足后续合成需要；其次是消旋醇转化为消旋胺再进行拆分，拆分后有一半的无用构型的胺因转化困难而废弃。

发明内容

本发明的目的在于提供一种三废少、可以工业化规模应用的亚胺不对称催化加氢的方法，以满足不对称催化加氢制备手性胺农药中间体的要求，特别是满足制备农药金都尔的手性中间体的要求。

本发明的技术方案如下：以{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦与铱配合物反应并原位制备配合物为催化剂，在碘盐或单质碘存在下、在酸共同作用下，亚胺不对称加氢制备手性胺。所述的反应物亚胺也可以在反应时直接加入相应的胺与酮的混合物、即反应物亚胺可以由胺和酮原位合成。

本发明中用于原位合成亚胺的胺选自C₁-C₆的脂肪胺，有/无取代基的苯、萘等碳环芳香胺或杂环芳香胺，所述的取代基选自1-2个C₁-C₆烷基；进一步优选含有1-2个C₁-C₂烷基的一取代苯胺、二取代苯胺或杂环芳香胺，例如2，6-二甲基-苯胺、2-甲基-6-乙基-苯胺或2，4-二甲基-3-胺基噻吩；用于合成亚胺的酮选自对称或不对称且有/无取代基的脂肪酮、对称或不对称且有/无取代基的芳香酮，所述的取代基选自一个C₁-C₂烷基、烷氧基或2个C₁-C₂烷基组成的邻、间或对位取代芳香酮；进一步优选的酮为取代的不对称C₃-C₆的脂肪酮，例如甲氧基丙酮。

本发明所用的催化剂包括两部分：金属铱配合物和手性配体。发明人通过大量试验优选确定了一种能够实现本发明目的的催化剂及适宜用量。其中金属铱配合物为二聚1，5-环辛二烯氯化铱(式中：环辛二烯缩写COD)，手性配体为{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦，催化剂为该金属铱配合物与手性配体原位混合物或新生成的配合物。适宜的催化剂用量以摩尔计为原料亚胺/催化剂(s/c)等于100-500000，优选2000-500000，特别优选2500-200000。

催化剂的制备如反应式1所示：

反应式1不对称催化加氢催化剂的制备

本发明的催化剂由以下方法得到：以丙酰基二茂铁为原料，以CBS试剂为诱导剂，以硼氢烷为还原剂，得到手性醇的e.e值大于95％，该醇经胺化、生成的胺与丁基锂作用并与氯化二苯基膦反应生成胺膦二茂铁化合物，然后与3，5二甲基取代的苯基膦化氢反应生成{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦。本领域技术人员可以参照现有技术中类似化合物的具体制备操作获得上述催化剂。以{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦为手性配体与二聚1，5-环辛二烯氯化铱(有市售或自制)配合物混合作为催化剂，催化亚胺不对称加氢。