[发明专利]鼻内用组合物

说明书

本申请为2004年11月30日提交的名称为“鼻内用组合物”、申请号为200480039858.3的发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及用于鼻内给用化合物格拉司琼及其药学可接受的盐的药物组合物。 

背景技术

格拉司琼(分子量312.4)是1-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺，并具有以下结构， 

格拉司琼是5-羟色胺类型的5-HT₃受体拮抗剂，并具有抗呕吐作用。人们认为格拉司琼通过与化学感受器触发区和可能的上胃肠道内的受体结合而起作用(参见G86-G90页，Therapeutic Drugs，Dollery(ed)，2^nd edition，Churchill Livingstone，Edinburgh，1999)。 

格拉司琼通常以盐酸盐的形式(MW 348.9)进行治疗学给用，但是剂量通常以碱形式表示(1毫克碱相当于1.12毫克的盐酸盐)。 

为了治疗由细胞毒性化疗或者放疗引起的恶心和呕吐，成人口服剂量通常为治疗前至多一种小时给用1到2毫克，然后每日以1或2次分剂量给用2毫克。通过静脉内注射，在USA对成人和儿童的剂量都是10微克/千克。为了预防或者治疗成人术后恶心和呕吐，通过静脉内输注给予1毫克剂量(一日最大剂量为2毫克)(Martindale，The Complete DrugReference，33^rd Edition，Pharmaceutical Press 2002，1227-1228页)。 

恶心和呕吐都削弱口服药物的吸收。借助于避免与口服给药有关问题的途径给用格拉司琼将是有利的。本发明试图解决上述问题。 

发明内容

本发明人发现鼻内给药途径对格拉司琼是有利的，并且与经由口服途径给药相比，鼻内给药途径可提供显著的益处。特别地，已经发现鼻内给药途径在治疗或者预防恶心和/或呕吐方面可以是有利的。 

本发明提供用于经鼻递送的包括格拉司琼或其药学可接受的盐的组合物。 

格拉司琼可以游离碱或其药学可接受的盐的形式使用。适当的药学可接受的盐包括但不限于盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、和葡糖酸盐。优选使用盐酸格拉司琼。 

当生产含有格拉司琼的盐的组合物时，可使用适当的盐或可将格拉司琼碱原位地溶于适当的酸中。 

组合物可为适于经鼻递送的任何形式。适当的形式包括水溶液和非水溶液以及粉末。 

在一个方面，本发明提供包括格拉司琼或其药学可接受的盐的水溶液，其适于经鼻递送。 

本发明的水溶液优选包括格拉司琼或其药学可接受的盐，其浓度为0.2到150毫克/毫升(以游离碱表示)(例如1到150毫克/毫升)，更优选0.5到125毫克/毫升(例如2到125毫克/毫升)，最优选1到100毫克/毫升(例如5到100毫克/毫升)。因此，当格拉司琼以盐酸盐形式使用时，盐酸格拉司琼的浓度优选为0.22到168毫克/毫升(例如1.1到168毫克/毫升)，更优选0.56到140毫克/毫升(例如2到140毫克/毫升)，最优选1.12到112毫克/毫升(例如6到112毫克/毫升)。 

本发明水溶液的粘性优选小于250厘泊(cp)，更优选小于200cp，最优选小于150cp。 

本发明的水溶液优选为等渗的或者接近等渗的。溶液的重量克分子渗透浓度优选0.15到0.45渗透压克分子/千克，更优选0.20到0.40渗透压克分子/千克，最优选0.25到0.35渗透压克分子/千克，例如约0.29渗透压克分子/千克。 

水溶液的重量克分子渗透浓度可通过加入本领域已知的任何适当的重量克分子渗透浓度调节剂被调节到期望值。可用来调节重量克分子渗透浓度的试剂包括但不限于多元醇类如甘露醇或者山梨醇，糖类如葡萄糖，或盐类如氯化钠。用于调节水溶液重量克分子渗透浓度的优选试剂是氯化钠和甘露醇。这些试剂可单独或组合使用。