[发明专利]一种右兰索拉唑晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种右兰索拉唑的新晶型及其制备方法，其X-射线粉末衍射图特征峰的d值为12.234、5.640、5.401、5.087、4.990、4.839、4.605、4.354、3.959和3.648。

背景技术

CN1150186C公开了两种适于制药的右兰索拉唑的晶型。其中A晶型的X-射线粉末衍射分析图在下列晶面间距(d)处具有特征峰：11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃；B晶型的X-射线粉末衍射分析图在下列晶面间距(d)处具有特征峰：13.22，9.60，8.87，8.05，6.61，5.91，5.64，5.02，4.48，3.50和2.29埃。

发明内容

本发明的目的在于提供一种右兰索拉唑新晶型，其X-射线粉末衍射图特征峰的d值为12.234、5.640、5.401、5.087、4.990、4.839、4.605、4.354、3.959和3.648；优选地，d值为12.234、9.563、8.838、8.022、7.261、5.640、5.401、5.087、4.990、4.839、4.605、4.354、3.959和3.648；更优选地，其X-射线粉末衍射图如附图1所示。

本发明的又一目的在于提供一种制备所述新晶型的方法，该方法将右兰索拉唑或其晶型溶于有机溶剂中析晶得所述晶型，其中所述的有机溶剂优选甲醇，更优选含有氨水的甲醇，更优选含有25％浓度的氨水。

经X-射线衍射分析，本发明所提供的右兰索拉唑的晶型不同于A晶型和B晶型，其制备工艺稳定可控，重现性好；在常规溶剂如甲醇、乙醇和水中溶解性与A晶型和B晶型相当，引湿性与B晶型相当，晶型稳定性好，适于制药。

附图说明

图1为实施例一制得右兰索拉唑晶型的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

实施例一右兰索拉唑晶型的制备

1、2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成

将原料4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物，1083.7g，6.88mol溶于甲苯(7000m1)中，加热到90℃，缓慢滴加乙酸酐(2053.2g，20.11mol)，温度控制在90-110℃。加毕，保温105-110℃反应1.5h，TLC检测反应完毕。稍冷，60℃减压蒸除溶剂，得2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶(黄色油状物，1627.2g)。

2、2-羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成

将步骤1制得2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶溶于甲醇(1450ml)，冷却到0-5℃，滴加氢氧化钾(1597.0g)和水(7000ml)的溶液，控制反应液温度在10℃以下，约30min滴完，继续保温反应20min，TLC检测反应完毕。减压蒸去甲醇，用二氯甲烷(2300ml×3)萃取，合并有机相，用1000.0g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得2-羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶(黄色油状物，913.1g)。

3、2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成

将步骤2制得2-羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶溶于三氯甲烷(4000ml)，冷却到0～-5℃，搅拌下滴加氯化亚砜(590.3g，4.96mol)，控制反应温度在10℃以下，约40min滴完，继续保温反应20min，TLC检测反应完毕。减压浓缩得棕色固体，缓慢加入冰水(3L)，用饱和碳酸氢钠(3000ml)溶液调pH至8-9，用二氯甲烷(1700ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(3L)洗涤一次，即得2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的溶液。

4、2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕-1H-苯并咪唑的合成

将氢氧化钠(487.6g，12.19mol)溶于水(4800ml)，冷却到10～15℃，加入2-巯基苯并咪唑(487.6g，3.25mol)和三乙基苄基氯化铵(146.6g，0.63mol)，搅拌15min，然后滴加步骤3制得的2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的溶液，控温在15℃以下。加毕，于25～30℃下搅拌约2h，TLC检测2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶反应完全，反应液浓缩至约6000ml，冷却至0℃搅拌1h，过滤，固体用二氯甲烷(1150ml)洗涤，水(1200ml×3)洗涤，40℃真空干燥8h，得2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕-1H-苯并咪唑(类白色固体，645.1g)。