[发明专利]噻二唑衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的噻二唑衍生物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗血小板药物的用途。

背景技术

近年来以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用，一直是人们研究的热点。

临床上，阿司匹林，ADP受体拮抗剂噻氯匹啶(Ticlopidine)、氯吡格雷(Clopidogrel)作为抗血小板聚集药物广泛应用。但阿司匹林可引起部分人群胃肠道不适，甚至严重的胃肠道出血或脑出血，近几年还出现了阿司匹林抵抗现象；ADP受体拮抗剂噻氯匹啶(Ticlopidine)、氯吡格雷(Clopidogrel)也存在一些不足。

作为抗血小板药物研究的热点之一，目前亟需寻找更加安全、有效的该类药物。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了一种新型结构的噻二唑衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了噻二唑衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了以噻二唑衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了噻二唑衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血，心脑血管疾病药物方面的用途。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：C₁-C₄直链或支链烷氧羰基。

R²为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基。

R³为：氢，卤素，C₁-C₄直链或支链烷硫基，C₁-C₄直链或支链烷氧苯基，苯氧烃基，卤代苯，C₁-C₄直链或支链烷氧羰基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：乙酰氧基，丙酰氧基；

R²为：氢，甲基，乙基；

R³为：氢，氯，溴，甲基，甲硫基，乙硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，甲氧苯基，溴苯基，苯氧甲基。

更优选以下化合物其药学上可接受的盐：

I-15-(2-(5-(乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-氧代-乙基)-2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶；

I-25-(2-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-氧代-乙基)-2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶；

I-35-(2-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-氧代-乙基)-2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶；

I-45-(2-(5-甲氧羰基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-氧代-乙基)-2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶；

I-55-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基))-2-氧代-乙基)-2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶；

I-65-(2-(5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶；

I-75-(2-(5-(4-苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-1-乙基-2-氧代乙基)-2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。

式I化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐，等等。

式I化合物的制备路线如下：