[发明专利]一种尿促性素冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及尿促性素的冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

尿促性素(Menotropins)，为绝经期妇女尿中提取精制的糖蛋白促性腺激素，由卵泡刺激素(FSH，分子量为32000)与黄体生成素(LH，分子量约为3万)按照1∶1的效价比组成，卵泡刺激素可以刺激卵泡生长与成熟，黄体生成素可引起排卵与刺激黄体发育，但尿促性素中所含的黄体生成素量不足以使黄体发育，故其主要作用是促卵泡发育，为排卵而准备成熟卵泡，常常同时给绒促性素以刺激排卵。本品也刺激男性产生生精作用。

用法用量：肌内注射，溶于1-2ml灭菌注射用水或生理盐水。

①女性：起始(或周期第五天起)1次75-150u，一日1次。七日后根据患者雌激素水平和卵泡发育情况调整剂量，增加至每日150-225u。卵泡成熟后肌内注射绒促性素(HCG)10,000u，诱导排卵。对注射三周后卵巢无反应者，则停止用药。

②男性：起始肌内注射绒促性素(HCG)2000u，每周2-3次，以诱导适当的男性化(自然的男性化)。如对HCG治疗反应仅仅是自然的男性化，应用本品1次75u，每周3次和绒促性素(HCG)2000u，每周2次，最少使用4个月。如果4个月后并无生精功能提高的征象，应增加至1次75-150u，每周3次和绒促性素(HCG)2000u，每周2次。

制剂与规格：尿促性素冻干制剂为尿促性素加适宜的赋形剂经冷冻干燥的无菌制品。为白色或类白色的冻干块状或粉状物。

注射用尿促性素工艺技术现状：

处方组成：尿促性素(以卵泡刺激素效价计)75000单位或150000单位；右旋糖酐20g；甘露醇10g；注射用水加至1000ml；

尿促性素冻干制剂的生产流程为：药液配制，灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，目检，包装。

现有的生产工艺有：

溶液配制：称取处方量甘露醇、右旋糖酐溶解于总配制量50％的注射用水中，用pH调节剂调节pH值6.0-8.0(pH调节剂为：5％的NaOH溶液或5％的HCl溶液)。加处方量尿促性素搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用除菌滤器过滤后备用。

冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至-40℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温7小时，升温至0℃继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温5小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。

但是上述制备过程还有无法克服的缺点：

1、尿促性素为生化药物，在水溶液中稳定性较差，由于尿促性素冻干制剂在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，尿促性素处于非干燥状态，产品质量不稳定；

2、在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，尿促性素也有部分被吸附，从而使含量降低；

3、采用5％HCl溶液或5％NaOH溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的pH值差别较大。且在强酸强碱HCl或NaOH溶液中，多肽生化药物稳定性受影响，易引起效价降低易引起含量降低；

4、在冷冻干燥过程中，冻干时间过少，不能达到冻干完全，因此，冻干时间必须超过22小时。但是冻干时间越长，尿促性素处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。

为了克服上述缺点，需要提供一种避免使用强酸、强碱，缩短冻干时间，能增加尿促性素的稳定性的冻干粉针。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的尿促性素冻干粉针剂。

本发明还提供了一种制备上述尿促性素冻干粉针剂的方法。

本发明提供的一种尿促性素的冻干粉针剂，每1毫克冻干粉针剂中：活性成分以卵泡刺激素效价计为60-200单位，辅料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸缓冲盐按照重量比为4-8∶20-40∶2.0-6.0组成。

优选地，本发明提供的每1毫克尿促性素冻干粉针剂中的辅料是由L-精氨酸份、甘露醇和磷酸缓冲盐按照重量比为4∶30∶3组成。

组方中：

所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为1-2∶1组成。

本发明还提供了一种制备尿促性素冻干粉针剂的方法，包含如下步骤：