[发明专利]一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法及其干燥品

说明书

技术领域

本发明涉及一种截短侧耳素类半合成抗生素类盐酸盐的干燥方法，尤其涉及一种伐奈莫林盐酸盐水溶液的干燥方法及其干燥产品。

背景技术

伐奈莫林（Valnemulin）是新一代截短侧耳素（pleuromutlin）类半合成抗生素，与泰妙菌素同属于二帖烯类动物专用抗生素，主要用于猪，牛，羊以及家禽的支原体和革兰氏阳性菌的感染治疗。它的抗菌活性较强，同样情况下它的活性是泰妙菌素的100倍，是恩诺沙星的20倍（猪肺病防治），而且其具有吸收快、代谢迅速、低残留、无致畸、无诱导突变、休药期短等特点；它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，并被列为兽用处方药，因此伐奈莫林在国际国内都具有巨大的需求市场。

目前，伐奈莫林在国内外市场上主要是以无定形的盐酸盐形式存在，伐奈莫林结构式如下：

伐奈莫林盐酸盐的制备方法在EP153277、AT392272、WO9322288中都有报道，均以截短侧耳素为原料，经磺酰化、半胱胺取代、后与D-缬氨酸钾盐缩合、再酸化，经过各种萃取洗涤等常规提纯得到伐奈莫林盐酸盐水溶液。但伐奈莫林盐酸盐的稳定性不好，其耐高温、耐氧化性能比较差，从伐奈莫林盐酸盐的水溶液中制取其固体产品，需要冷冻干燥来获得合格产品。现有专利资料涉及产品的出料方式都采用了冻干法或喷雾干燥法，例如专利US5545654A、WO9322288、WO2001041758、CN101456833等。但是冷冻干燥方法和喷雾干燥方法存在以下缺点：能耗高，对产品的预处理要求很高，且设备价格昂贵，冻干出料过程时间长，喷雾干燥温度过高，产品不稳定等。

专利CN102001980A公开了一种出料方法：使含伐奈莫林盐酸盐的溶液在另一种有机溶剂中结晶获得结晶产品，在出料的同时使产品纯化。此出料工艺虽然操作简单、设备要求低，但经我们多次实验验证后表明：由于伐奈莫林盐酸盐为无定形物，其结晶过程不稳定，伐奈莫林盐酸盐直接析晶出料比较困难，此工艺实际运用还需进一步摸索与改进。

发明内容

为了克服伐奈莫林盐酸盐现有技术中存在的缺陷，本发明的目的之一是提供一种更经济有效的伐奈莫林盐酸盐溶剂低温起泡干燥法，降低处理伐奈莫林盐酸盐溶液的能耗与设备成本，可以方便地对伐奈莫林盐酸盐进行烘干。

本发明的第一技术目的是通过以下技术方案实现的：

一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法，通过以下工艺操作实现：

（1）将伐奈莫林盐酸盐水溶液在温度为20～50℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏，蒸至无馏分；

（2）将步骤（1）所得的液体溶解于有机溶剂中，在温度为20～50℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏至无馏分；

（3）在步骤（2）蒸馏后的残留物中加入有机溶剂，完全溶解后，在温度为20～50℃、真空度为-0.095Mpa～-0.098Mpa的条件下蒸馏至干。

所述步骤（1）伐奈莫林盐酸盐水溶液是制备过程中最后酸化与提纯后得到伐奈莫林盐酸盐水溶液。

所述步骤（2）和（3）中用到的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃的一种或多种。

伐奈莫林盐酸盐的水溶液减压浓缩过程中，浓缩产物呈黏稠状，这不利于产品的继续干燥，且干燥物不呈松散状固体。本发明步骤（2）选择的溶剂不仅对伐奈莫林盐酸盐溶解性好，其沸点低于水的沸点。减压蒸出溶剂的过程中，伐奈莫林盐酸盐在溶剂与水的混合体系下有发泡膨胀现象，起到减压蒸溶剂带水，并蓬松干燥产品的效果；步骤（3）中的加入混合溶剂，是为了减压蒸馏过程中除去伐奈莫林盐酸盐固体内微量水分，混合溶剂体系中须有组分与水能共沸，起泡膨胀程度大于步骤（2），伐奈莫林盐酸盐随混合溶剂蒸发不断起泡膨胀，形成蓬松的固体。

作为优选，所述步骤（1）中蒸馏温度控制在35℃～45℃。

作为优选，所述步骤（2）中每千克的伐奈莫林盐酸盐的有机溶剂用量为1～10升。

更优选地，所述步骤（2）中每千克的伐奈莫林盐酸盐的有机溶剂用量为2～6升。

作为优选，所述步骤（3）中的每千克的伐奈莫林盐酸盐的混合溶剂用量为1～10升。

更优选地，所述步骤（3）中的每千克的伐奈莫林盐酸盐的混合溶剂用量为1～6升。