[发明专利]基于p38抑制剂和细胞生长因子的新颖药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及基于细胞生长因子及p38激酶抑制剂的新颖药物组合物，其制法及其用于防治辐射、化学毒物诱导骨髓抑制疾病中的用途。

背景技术

P38丝裂原活化激酶(P38MAPK，p38)通路是一种应激反应通路，它可被不同的外部与细胞内刺激所激活，这些压力包括渗透压，热休克，不同毒素，UV，辐射，活性氧，细胞因子，端粒缺失，DNA损伤等。P38MAPK的激活与级联反应p38MAPK的激酶反应信息传递为：细胞受到刺激后，通过某种中间环节使MAPKKK活化，其转而激活MAPKK，后者通过双位点磷酸化调控p38MAPK的活性。

如同其它丝裂原活化激酶，p38 MAPK通路可被MAPK激酶激酶类所激活，其中最主要的两种为MKK3和MKK6。此外MKK4在一些细胞中对p38的激活也有一些辅助作用。P38MAPK可被细胞外多种刺激激活，主要原因在于其上游MKK3可被多种刺激激活。研究发现，TAK1，ASK1/MAPKKK5，DLK/MUK/ZPK和MEKK4等均能激活MKK3。此外，Rho家族的Rac1和Cdc42等也能激活p38MAPK上游通路。

p38 MAPK通路激活后，其下游靶点也分布广泛，有转录因子如p53，ATF1/2/6，MEF2A/C，SAP1，STAT1，Gadd153，Max等，还有蛋白激酶MSK1，MSK2，MNK1，MNK2，MK2，MK3和MK5等。p38MAPK通路对其下游的激活，会引发细胞产生炎症或免疫反应，或者导致细胞周期停滞，衰老，凋亡等。近年，Reinhardt等人发现除经典的ATM/Chk2及ATR/Chk1通路外，p38MAPK/MK2复合体也是ATM/ATR下游因子，并与Chk1，Chk2平行作用于检验点。

在造血系统中，p38MAPK通路在多个发育过程中占据重要地位。如p38α(-/-)缺陷型小鼠会在胚胎期E10.5-E12.5间死亡。在造血细胞中，p38MAPK通路可被各类细胞因子如造血因子EPO，骨髓抑制因子IFN-α，IFN-β，TGF-β和TNF-α等激活。通过对红细胞分化过程中p38四种亚型的mRNA表达分析，发现p38α和p38γ mRNA在造血祖细胞早期及红细胞晚期均表达，而p38δmRNA仅在红细胞分化后期有表达。与之相反的是p38β在造血祖细胞早期很少表达，在红细胞晚期不表达。这说明p38MAPK通路参与红细胞生成调节。抑制p38MAPK通路能加强中性白细胞发育，但持续性激活p38MAPK通路会彻底抑制中性白细胞分化。这说明p38MAPK通路还参与了髓系祖细胞分化与扩增的调节。

近年来随着研究的深入，逐步发现p38MAPK在造血干/祖细胞衰老和凋亡中具有重要作用。研究发现抑制p38 MAPK通路可能治疗多发性骨髓瘤。而利用Atm缺陷小鼠发现小鼠HSC积聚的活性氧会导致造血干细胞过度增殖分化最终衰竭，其中p38MAPK通路被激活。随后进一步研究发现，在活性氧诱导衰老的造血干细胞中，p38，p16，p19表达升高。对造血干细胞加入BSO(Buthionine sulfoximine)、NAC(N-acetyl-L-cysteine)或者p38MAPK抑制剂(SB203580)均能降低ROS诱导的p16和p19表达，并且使造血干细胞功能有所恢复。而在ROS较低的造血干细胞中，其功能较强，并且p16基本未表达，p38表达较低。这些研究均提示p38MAPK通路可作为治疗靶点。

粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)是一种促进造血细胞增殖的多肽因子，通过与靶细胞表面受体结合发挥其生物学效应。G-CSF作用于中性细胞的前体细胞，促进其分化、增殖并促进骨髓中成熟的中性粒细胞释放，增强中性粒细胞的功能。G-CSF除了能够提高中性粒细胞的水平外，还能增强外周血中性粒细胞的吞噬、杀伤及趋化功能，从而减少感染的发生率。但有实验证实，G-CSF可能导致造血干细胞功能衰竭，这严重限制了G-CSF的临床应用。

本发明人在实验中首次发现：p38MAP激酶抑制剂及联合细胞生长因子在防治骨髓抑制中具有明显的治疗作用。特别是防治辐射诱导骨髓抑制更加明显，基于上述的发现经过进一步实验完成本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题是寻找能够有效保护各种因素诱导骨髓细胞和功能的损伤得到防护和治疗的药物。

因此，本发明的目的在于提供p38MAP激酶抑制剂联合细胞生长因子在制备预防或治疗辐射、化学毒物诱导骨髓抑制药物中的应用，降低化疗所带来的毒副作用。