[发明专利]一种更为稳定的左卡尼汀化合物及其药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备，特别是平喘药物左卡尼汀化合物的制各。

背景技术：

左卡尼汀：【化学名】(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐，

左卡尼汀是食物的组成成份，广泛存在于自然界中，山羊肉中含量最高，约为2.1g/kg，而植物性食物中含量极少甚至没有，被认为是类维生素的营养素。人体本身也能合成左旋肉毒碱，成人体内约有20克左旋肉毒碱，主要分布于心肌、骨骼肌中。左卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它是几种酶包括卡尼汀转位酶、乙酰卡尼汀转移酶I和II的辅助因子。这些酶为长链脂肪酸转变为乙酰卡尼汀及其转移入线粒体所必需，这些物质是经β-氧化后进入三羧循环从而产生能量的。在缺血、缺氧时在β-氧化过程中所生成的脂酰-COA大量堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，足够量的游离卡尼汀可以使堆积的脂酰-COA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，是氧化磷酸化得以顺利进行。左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主要能量来源，脑、肾等许多组织器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。目前临床上主要用于原发和继发左卡尼汀缺乏。休克、急性、慢性心功能不全、缺血性心肌病、心肌炎、心律失常、心绞痛、心肌梗塞；慢性肝功能不全，肝硬化，慢性、急性肝炎的辅助治疗；缺血性脑血管疾病、肌肉萎缩；糖尿病；慢性尿毒症尤其是长期透析的病人；全肠外营养和创伤。用于减少抗肿瘤药物对心脏毒性和减少丙戊酸的毒性。新生儿营养不良。产后子宫收缩不良的辅助治疗作用。

目前，左卡尼汀注射剂有注射液和冻干粉针，现有左卡尼汀注射剂如果放置时间长时，颜色会略微发黄，经过测定，是其右旋产物增加并容易降解所致。由于左卡尼汀注射剂为静脉用药，所以对其原料药左卡尼汀的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用95％乙醇为重结晶溶剂，重结晶后左卡尼汀的含量虽大于99％，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于0.2％。

为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，得到的左卡尼汀的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％。解决了上述技术缺陷。

发明内容：

本发明提供一种左卡尼汀制备方法，该方法通过精制得到的左卡尼汀在加工成左卡尼汀注射剂后较现有技术更加稳定，并且放置时间延长。

本发明的左卡尼汀制备方法，其特征在于，步骤如下：

粗品左卡尼汀用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶；

其中原料配比：左卡尼汀粗品∶活性炭∶乙酸乙酯和甲醇混合溶剂＝1∶0.05∶8。优选的步骤3的成品精制为重结晶2次。

其中所述左卡尼汀粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得到，经过检测，不符合左卡尼汀的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％的标准的任何一种左卡尼汀原料药。

本发明的重点在于左卡尼汀化合物的精制步骤，得到的纯化的左卡尼汀原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1(v/v)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：

合成的左卡尼汀粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。

表1左卡尼汀纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量

以下通过实验数据，进一步说明本发明：

表2对本发明和现有技术得到的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：