[发明专利]顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺的方法。

背景技术

顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺(如式I所示)是一种重要药物中间体，如用于合成抗精神病药盐酸卢拉西酮和抗焦虑药坦度螺酮。

其制备方法是通过顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐(如式II所示)氨解得到。反应式如下：

Morgan等以氨水或氨气为氮源，在210℃下与顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐(II)反应得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺(I)，收率20％(Morgan MS，et al.J Am Chem Soc，1944，66：404-407)。在高温下，顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐(II)容易被炭化。因此，该方法的缺陷在于，需要高温，收率低，产品纯度差，故难以工业化。

Ishizumi等以氨水为氮源、四氢呋喃为溶剂，经190℃下封管反应得到顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺(I)，收率80％(Ishizumi K，et al.Chem Pharm Bull 1995，43：2139-2151)。该方法需要高温封管反应，对设备要求苛刻，难以实现工业化。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明公开一种由顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐(II)制备顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺(I)的新方法。本发明的制备方法克服了现有技术存在的缺陷，满足工业化制备的要求，并能够得到高收率、高纯度的产品。

本发明公开的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺的制备方法，步骤为：

顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐、顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵或顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一种，与尿素混合，加热至熔融，反应即得。所述尿素，又称脲，分子式为NH₂CONH₂。

优选地，上述的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺的制备方法：所述顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐、顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵或顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一种，与尿素混合，加热至130-190℃，保温反应2～10小时，即得。

优选地，上述制备方法，包括以下步骤：

1)将顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐与尿素混合，研磨均一，加热至反应温度130-190℃，保温反应2～10小时后，冷却到100-110℃；

2)将步骤1)得到的产物用水重结晶，即得。

进一步优选地，所述顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐与尿素的摩尔比为1∶1～10。

优选地，上述制备方法，包括以下步骤：

1)将顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐溶于有机溶剂中，通入氨气或滴加氨水，直至pH≥9，反应完毕后，过滤，干燥，得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵；

2)将顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵与尿素混合，研磨均一，加热至反应温度130-190℃，保温反应2～10小时后，冷却到100-110℃；

3)将步骤2)得到的产物用水重结晶，即得。

进一步优选地，步骤2)所述顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵与尿素的摩尔比为1∶1～10。

优选地，上述制备方法，包括以下步骤：

1)将顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐溶于有机溶剂中，通入氨气或滴加氨水，反应完毕后，过滤，得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵；

2)将顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵，酸化，干燥，得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸；

3))将顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸与尿素混合，研磨均一，加热至反应温度130-190℃，保温搅拌2～10h后，冷却到100-110℃；

4)将步骤3)得到的产物用水重结晶，即得。

进一步优选地，步骤3)所述顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸与尿素的摩尔比为1∶1～10。