[发明专利]一种双重靶向抗恶性肿瘤纳米载药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及材料和生物医药领域。更具体地说，本发明涉及一种双重靶向抗恶性肿瘤纳米载药系统及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的重大疾病之一，世界卫生组织(WHO)统计数据显示21世纪恶性肿瘤是人类的“头号杀手”，有效地医治恶性肿瘤已是科学研究中的当务之急。目前，全身化学药物疗法(化疗)是恶性肿瘤的重要诊疗手段。但是由于化学药物在治疗过程中分布于全身，化疗在临床使用中存在的许多副作用，致使众多癌症患者最终并非死于恶性肿瘤本身，而是死于化疗引起的副作用。纳米磁靶向给药体系是通过物理或化学方法将抗肿瘤药物固载于磁性纳米载体中，在外加磁场作用下，将载有药物的载体定位于靶区，使其所含药物稳定释放，集中在病变部位发挥作用，从而有效降低毒副作用，提高药物疗效，同时还可能穿越传统药物难以通过的血脑屏障，提高脑内药物浓度，发挥脑靶向作用，在恶性肿瘤局部靶向定位治疗中展现出巨大的应用前景，成为当今医药研究领域的热点。

目前应用于肿瘤化疗领域的纳米磁靶向药物载体的主要形式包括纳米磁靶向给药体系和配体-受体介导的双或多重靶向纳米磁给药体系。纳米磁靶向给药体系通常是采用物理或化学方法将抗肿瘤药物以及Fe₃O₄、γ-Fe₂O₃或纯铁等磁性纳米粒子包裹于脂质体、高分子材料或活性碳等骨架材料中制成，或者是将抗肿瘤药物与磁性纳米颗粒通过偶联剂结合制备而成。纳米磁靶向给药体系因受载体比表面积等因素的影响而使其药物负载量受到限制，采用一般化学偶联剂其载药量受到纳米磁颗粒表面活性基团含量的限制而难以进一步提高。同时，单一纳米磁靶向给药体系因其宏观靶向给药特点及其基质选择性的限制而并非那么尽如人意。近年来配体-受体介导的双或多重靶向纳米磁给药体系备受关注。正常情况下，人体内存在于细胞膜或胞内蛋白上的受体可特异性地识别配体分子，由于配体无毒、无免疫原性、可生物降解，可利用这一途径将药物特异性地导入体内某一部位发挥药效，同时减少对其它部位的损伤并将其导入到体内特定的位置。

配体-受体介导的双或多重靶向纳米磁给药体系的制备主要包括Fe₃O₄纳米磁颗粒的制备、壳-核结构的Fe₃O₄SiO₂纳米磁颗粒的制备、壳-核结构的Fe₃O₄SiO₂纳米磁颗粒表面修饰、配体组装、药物组装几个步骤。胡艳，等人，“甲氨蝶呤叶酸受体-磁双重靶向纳米粒的制备及评价，中国新药杂志，2009，18(24)，2370～2373”，以APTES(3-氨基丙基三乙氧基硅烷)对单层壳-核结构的Fe₃O₄SiO₂表面进行氨基修饰，在EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)活化作用下，将配体叶酸偶联在其表面，将甲氨蝶呤通过静电力吸附固定在纳米粒子表面，实现磁性纳米粒子靶向分子偶联和药物负载，其载药量为26.71％，包封率为64.76％。该方法所制得的抗肿瘤纳米药物虽然实现了受体-磁双重靶向性，但是载药量很低。

Yufang Zhu，等“Folate-Conjugated Fe₃O₄SiO₂ Hollow Mesoporous Spheres for Targeted Anticancer Drug Delive，J.Phys.Chem.C，2010，114(39)，16382～16388”，以APTES对中空介孔单层壳-核结构的Fe₃O₄SiO₂表面进行氨基修饰，然后将经过DCC(二环己基碳二亚胺)和NHS活化的配体叶酸通过氨基偶联在Fe₃O₄SiO₂表面，并将带正电荷的DOX(多柔比星)通过静电力吸附固定在带负电荷的Fe₃O₄SiO₂表面，制得一种双重靶向性抗肿瘤药物纳米磁载药体系，其载药量为83.1％。该体系通过中空介孔来增大载体表面积，以提高载药量，制备过程较为复杂，成本较高。