[发明专利]一种阿齐沙坦酯化合物、制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的苯并咪唑衍生物，具体的讲涉及(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯金属盐即阿齐沙坦酯金属盐的水合物、及其制备方法和含其药物组合物，属医药领域。

背景技术

高血压药物治疗始于上世纪40年代，从应用中枢镇静药与硫氰酸盐类药进行治疗发展至今，已形成了包括利尿剂、β-受体阻滞剂(β-RB)、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、周围血管扩张药等几大类药为主的抗高血压药家族。其中，ARB为这一家族的新生力量。

ARB开发于上世纪90年代，以1994年问世的DuPount/Merck公司研发的第一个该类产品——氯沙坦为代表。自氯沙坦在瑞典上市以来，沙坦类药物发展迅速，到目前为止相继有缬沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、依普沙坦、他索沙坦、替米沙坦和奥美沙坦酯等8个单方制剂和4个复方制剂被美国FDA批准上市。从全球抗高血压药物市场来看，ARB已经成为占据市场的领军品类。

阿齐沙坦酯最早公开于WO2005/080384中，为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，由武田药品工业株式会社研发，并于2011年2月25日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗成人高血压。该药为口服用药，每日服药1次，既可单用，亦可与其他降压药联用。

阿齐沙坦酯具有以下结构式：

专利申请WO2005/080384不仅公开了阿齐沙坦酯的合成方法，还公开了其作为胰岛素敏化剂、预防或治疗循环系统疾病的药物等应用。此外，该专利申请中仅仅提到阿齐沙坦酯可以是溶剂化物，如水合物等，但遗憾的是，没有对相关水合物进行深入的研究。

因此，研究开发具有良好制剂特性的阿齐沙坦酯新技术以提高并拓展其应用对于医药领域而言无疑是自主创新的新路径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯金属盐即阿齐沙坦酯金属盐的水合物,更具体的讲，所述盐为钾盐，所述化合物为一水合物，其具有式（Ⅰ）结构：

·H₂O

（Ⅰ）。

本发明所述的阿齐沙坦酯化合物分子式为C30H23KN4O8·H₂O，分子量为624。

本发明的阿齐沙坦酯化合物在常温下非常稳定，并且与现有的阿齐沙坦酯钾盐无水物分别在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下相比，具有更稳定的特性，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

本发明的另一目的是提供上述阿齐沙坦酯化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

a．制备阿齐沙坦酯钾盐：称取阿齐沙坦酯，溶解于有机溶剂中，边搅拌便加入含KCL的同种有机溶剂溶液，继续搅拌1小时使充分反应，冷却，再搅拌40分钟，然后过滤分离，滤饼用有机溶剂洗涤，在循环空气干燥器中55℃下干燥3h，得阿齐沙坦酯钾盐；

b．制备目标化合物：取步骤a所得阿齐沙坦酯钾盐，溶于80℃水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述阿齐沙坦酯化合物。

上述制备化合物的方法，所述步骤a中有机溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇。

上述制备化合物的方法，所述步骤b中逐步冷却并搅拌为首先冷却至20～30℃搅拌1小时，再冷却至10～15℃搅拌1小时，最后冷却至0-5℃，搅拌10小时。

上述制备化合物的方法，所述步骤b中干燥的条件为温度30-40℃、相对湿度30-40％、干燥4-6小时；其中温度优选35℃，相对湿度优选35%，干燥时间优选5小时。

本发明所述制备阿齐沙坦酯化合物的方法，具有有机溶剂使用种类少，无污染，易操作等特点，适合于规模化应用。

本发明再一个目的是提供含有上述阿齐沙坦酯化合物的药物组合物。

本发明所述的阿齐沙坦酯化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物组合物，也可与其他药用活性成分制成药物组合物。药物组合物最小单元中含有本发明所述阿齐沙坦酯化合物的量以阿齐沙坦酯计为10～100mg，优选 40mg、80mg。