[发明专利]一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的达比加群酯化合物，具体讲是涉及3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯即达比加群酯的甲磺酸盐水合物、及其制备方法和含其药物组合物，属医药技术领域。

背景技术

心房纤颤，简称房颤，是临床上最常见的心律失常。调查显示，我国房颤的总患病率约0.6%，且呈现随年龄增长而上升的趋势，80岁以上年龄组达7.5%，显著高于其他年龄组。所有房颤病人中瓣膜型、非瓣膜型及孤立性房颤所占比例分别为12.9％，65.2％和21.9％，非瓣膜型显著高于其他两种类型。心源性卒中是房颤的主要并发症之一，约20%的患者会由于房颤引发脑卒中，而且房颤导致的卒中往往更为严重，伴有增高的死亡风险（20%）和致残风险（60%）。房颤病人脑卒中（主要是缺血性脑卒冲）发病率明显高于非房颤人群。由于社会人口老龄化的原因以及目前心血管疾病人群生存率的提高，使得近年来房颤发生率急剧上升，目前仅我国房颤患者已达1000万人，所以房颤现已引起社会广泛关注。

目前房颤的治疗方法中，导管消融术虽然已获成功，但存在费用昂贵、仅少数医院能够开展的问题，外科手术成功率较高，但创伤也相对较大，因此人们试图寻找药物和损伤性小的非手术方法治疗房颤。

因为心源性脑卒中是房颤患者最主要的并发症之一，而血栓栓塞并发症是其致死致残的主要原因，所以房颤的抗凝药物治疗是非常必要的。目前华法林是唯一获得FDA批准，用来预防手术后VTE及心房颤动的口服抗血栓药物，但其存在治疗窗较窄、剂量个体差异大、干扰因素多、需频繁监测凝血指标（INR）等缺陷，因此安全、有效的口服抗凝剂成为此领域的研发热点。

达比加群（dabigatran）最早公开于WO 98/37075中，后由德国Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司开发，是一种新型口服抗凝血药,属于非肽类凝血酶抑制剂。该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月又被FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全身性栓塞风险。

 

（Ⅰ）。

该化合物为达比加群的前药—达比加群酯，化学名称为3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯，在体内转化为有活性的达比加群，直接抑制凝血酶发挥抗凝血效应。其具有口服生物利用度高、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点。目前市售的达比加群制剂为达比加群酯甲磺酸盐，商品名为Pradaxa。

研究开发具有良好制剂特性的达比加群新技术以提高并拓展其应用对于医药领域而言无疑是自主创新的新路径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯即达比加群酯药用盐化合物，更具体的讲，所述盐为甲磺酸盐，所述化合物为一水合物，其具有式（Ⅰ）结构：

 

CH₄SO₃·H₂O。

本发明所述的达比加群酯化合物分子式为C₃₄H₄₁N₇O₅·CH₄SO₃·H₂O，分子量为741。

本发明的达比加群酯化合物在常温下非常稳定，并且与现有的达比加群酯甲磺酸盐无水物分别在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下相比，具有更稳定的特性，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

本发明的另一目的是提供上述达比加群酯化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

a．制备达比加群酯甲磺酸盐：称取达比加群酯，溶解于有机溶剂中，边搅拌便加入含甲磺酸的同种有机溶剂溶液，继续搅拌1小时使充分反应，冷却，再搅拌40分钟，然后过滤分离，滤饼用有机溶剂洗涤，在循环空气干燥器中55℃下干燥3h，得达比加群酯甲磺酸盐；

b．制备目标化合物：取步骤a所得达比加群酯甲磺酸盐，溶于60℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述达比加群酯化合物。

上述制备化合物的方法，所述步骤a中有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮或异丙醇。