[发明专利]3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机药物合成技术领域，涉及结晶形态氮杂环丁烷类化合物及其制备方法，特别是3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体及其制备方法。

背景技术

近年来，四元氮杂环丁烷类化合物作为医药中间体，已用于多种药物的基团修饰与结构改造，成功地制备了大量新化合物，其中许多化合物具有良好的药物活性。

结晶形态3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐(Ⅰ)作为泰比培南酯的重要中间体，用于与MAP缩合、脱除羧基保护、酯化反应制备碳青霉烯类抗菌药物泰比培南酯。

泰比培南酯(Tebipenem Pivoxil)是全球第一个上市的口服碳青霉烯类抗生素，作为前药，泰比培南酯通过水解为活性成分泰比培南发挥抗菌作用。其抗菌谱广，对临床分离株如甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)、甲氧西林敏感菌(MSSE)、甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MS-CoNS)，尤其是对耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)的活性很强。临床用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染、持续性中耳炎、细菌性肺炎的治疗。与传统的注射用碳青霉烯类药物相比，泰比培南酯可以通过口服给药，大大方便了给药途径，是一个应用前景乐观的优秀的抗菌药物之一。

 3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐(Ⅰ)是合成泰比培南酯的重要中间体，其合成及应用已被广泛报道。如JP2002003491，JP2000355592A，EP0717042，US5783703，Isoda等Journal of Antibiotics，2006，59(4)：241-247，Isoda等Chemical and Pharmaceutical Bulletin，2006，54(10)：1408-1411等文献报道了其合成方法以及应用，但均未提到有关晶型的数据。本发明的3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体及制备方法尚无文献报道。

我们参照已知方法合成的3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐，化学性质不稳定，易吸湿，不利于保存。因此，我们研究成功一种3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体及其制备方法，得到纯度高，化学性质稳定的3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体，通过X-射线粉末衍射光谱得到该晶体的晶型数据(图1，图2)，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体，其质量优良、重现性好，HPLC归一法纯度可达99.5%以上。

本发明的另一个目的是提供了3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种 3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体，其特征在于使用Cu-K_α辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱如图1所示。

本发明制备的3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体的X-射线粉末衍射具有如下特征：

仪器：日本理学D/max2500型X射线衍射仪

靶：Cu-Ka辐射(λ=1.5405?)  2θ扫描范围：0-50°

阶跃角：0.04℃

计算时间：0.5秒

管压：40KV

管流：100mA

扫描速度：8℃/min

滤片：石墨单色器