[发明专利]一种滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-L-薄荷酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-L-薄荷酯的方法。

背景技术

乙醛酸-L-薄荷酯是拉米夫定合成过程中的第一步产物，它的纯度直接影响下一步合成并影响到最终产品的质量，因此对乙醛酸-L-薄荷酯的纯度进行分析对于拉米夫定的质量控制具有很重要的意义。

拉米夫定是一种核苷类抗病毒药，对人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有显著的抑制作用，对艾滋病和乙型肝炎具有显著疗效。由于其临床相对比较安全，所以应用较为广泛，是现阶段乙肝病毒感染的一线治疗药物。

对于乙醛酸-L-薄荷酯，常规分析方法是采用液相色谱法和气相色谱法，色谱法对分析人员的要求高，仪器购置费用和运行费用高，测定结果的误差较大。在拉米夫定合成过程中，乙醛酸-L-薄荷酯的纯度一般都在90%以上，与色谱法相比，滴定分析更适合于这种高含量组分的检测。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-L-薄荷酯的方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-L-薄荷酯的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）准确称取1-6g乙醛酸-L-薄荷酯样品用无水乙醇或95%的乙醇（V/V）定容于50mL容量瓶中，得到乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液。

（2）准确移取20-100g/L的盐酸羟胺溶液置于干燥的烧杯中，在烧杯中插入pH复合电极，开启电磁搅拌，当pH计读数稳定后读取pH值得初始pH值，关闭电磁搅拌，将pH复合电极从烧杯中取出。

100g/L盐酸羟胺溶液配制方法为：称取盐酸羟胺用水溶解，再用无水乙醇或95%乙醇（V/V）转移、稀释和定容，每1g盐酸羟胺需要1mL水和9mL无水乙醇或9mL 95%乙醇（V/V）；

其他浓度的盐酸羟胺溶液配制方法与100g/L盐酸羟胺溶液配制方法相同，盐酸羟胺、水、乙醇用量同比例变化。

盐酸羟胺溶液不稳定需要现用现配。

（3）在所述加有盐酸羟胺溶液的烧杯中加入乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液，轻摇混合，加热至微沸使反应完全后冷却到室温，得混合溶液。乙醛酸-L-薄荷酯与盐酸羟胺的反应方程为：

C₁₂H₂₂O₄+H₂NOH·HCl== C₁₂H₂₁O₃N+ HCl +2H₂O。

盐酸羟胺溶液和乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液加入量为：盐酸羟胺的物质的量为乙醛酸-L-薄荷酯的物质的量的4-6倍。

（4）将复合电极插入到所述混合溶液中，开启电磁搅拌，用氢氧化钠标准溶液滴定所述混合溶液至pH与初始pH值一致记录消耗的氢氧化钠标准溶液的体积。

（5）通过消耗的氢氧化钠标准溶液的体积及氢氧化钠标准溶液的浓度计算乙醛酸-L-薄荷酯的含量，所消耗的氢氧化钠的物质的量等于乙醛酸-L-薄荷酯的物质的量。

在滴定分析中，一般采用指示剂指示滴定终点。本发明专利所述被测溶液系为盐酸和盐酸羟胺的混合溶液，在这个强酸和弱酸的混合溶液中，指示剂变色不明显，致使测定结果偏差较大，即使使用混和指示剂也不能得到满意的结果。对待此问题的一般方法是采用电位滴定法，但电位滴定法需要通过测定多点的电位值绘制滴定曲线才能得到滴定终点，工作量大。现在市售的自动电位滴定仪可以自动绘制滴定曲线确定滴定终点，但此仪器的价格昂贵，不是分析实验工作的常备仪器。

初始pH值为加入乙醛酸-L-薄荷酯样品前盐酸羟胺（弱酸）溶液的pH值。滴定到终点时，溶液组成为：反应生产的氯化钠、剩余的盐酸羟胺、以及乙醛酸-L-薄荷酯和盐酸羟胺的反应产物——肟。氯化钠为中性化合物，肟的酸碱性很弱，二者对溶液pH值的影响很小，可以忽略。因此，滴定至终点时溶液pH值取决于剩余盐酸羟胺的浓度，而影响盐酸羟胺溶液浓度的因素有三：一是与乙醛酸-L-薄荷酯反应会消耗盐酸羟胺；二是被测物乙醛酸-L-薄荷酯溶液和滴定剂NaOH标准溶液的加入会影响试液的体积，导致浓度减小；三是微热时溶剂挥发会影响试液的体积，导致浓度增大。因为本方法采用较高浓度的盐酸羟胺溶液，三者对盐酸羟胺溶液浓度的影响很小，从而使初始pH值和滴定至终点时的pH值之差可以控制在0.2个pH单位内，所以对测定结果的准确度影响可以忽略。