[发明专利]STAT3小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及STAT3抑制剂，具体涉及一种STAT3的小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤的发病通常比较隐秘，早期诊断率低。随着癌基因、抑癌基因和其他相关基因的发现和研究的深入，肿瘤被认为是一种多基因异常的疾病，信号转导通路中的蛋白质功能异常在肿瘤发生发展中发挥重要作用。因此，对肿瘤相关的重要信号转导通路的研究，不仅可以阐明肿瘤发生发展的机理，也为新的治疗方案提供靶点，进行抗肿瘤的药物开发。

STAT3属于细胞信号传导与激活因子STAT蛋白家族的成员，在正常的细胞中，STAT3的激活是快速而短暂的，但是在人类的多种癌症中发现异常激活的STAT3，包括所有的主要癌症以及一些血液学肿瘤。体内外肿瘤模型也揭示了STAT3通路的异常激活在肿瘤发生和发展的必要性。

1998年，Becker等测定了STAT3β接合DNA的晶体结构(S.Becker，B.Groner，C.W.Müller.Naure，1998，394：145-151)，揭示了STAT3蛋白的关键接合热点区域，STAT3单体通过SH2区域二聚是STAT3激活的关键一步。目前已经报道的STAT3抑制剂均针对SH2结构区域，主要包括磷酸化多肽和肽模拟物，小分子有机化合物。但是，由于多肽易代谢，生物利用率差，难以药用，因此，急需开发选择性高，活性强的有机小分子抑制剂。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种STAT3的小分子选择性抑制剂，以实现使其具有抑制具有异常激活的STAT3活性的细胞生长及引起凋亡等功能。

本发明的另一目的是提供上述STAT3的小分子选择性抑制剂的制备方法。

本发明还有一目的是提供上述STAT3的小分子选择性抑制剂的应用。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：STAT3的小分子选择性抑制剂，结构通式包括式I、式II、式III和式IV，式I为

通式中，R₁、R₂、R₃分别为H、卤素、氨基或被取代的氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基(或被取代的烷基、烯基或被取代的烯基、炔基或被取代的炔基、芳基或被取代的芳基、环烷基或被取代的环烷基、烷氧基或被取代的烷氧基，以及杂环或被取代的杂环。

上述STAT3的小分子选择性抑制剂，结构式包括：

上述的STAT3的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中的应用。

上述的STAT3的小分子选择性抑制剂在制备用于治疗与异常激活的STAT3通路有关的癌症药物中的应用，所述癌症包括乳癌、头颈癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝细胞癌、子宫颈癌、胃癌、肉瘤、黑素瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。

上述的STAT3的小分子选择性抑制剂作为STAT3信号通路抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

由于本发明STAT3的小分子选择性抑制剂中含有氮原子，故化合物与酸可以形成盐，该盐可以为无机或有机酸的盐，酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、乳酸、马来酸、富马酸、羟乙酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、磷酸、对甲苯磺酸、酒石酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、苯磺酸、乙磺酸等。

所述具有异常激活的STAT3活性的细胞指的是与正常(及非患病)的细胞相比，其中STAT3被激活的时间更长或程度更大。

所述烷基为含有1-12个碳原子的、优选1-6个碳原子的直链或者支链烷烃基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基等；所述被取代的烷基为一个或多个取代基的烷基，示例性的取代基包括但不限于卤素、硝基。

所述被取代的氨基为一个或两个取代基，示例性的取代基包括但不限于卤素、烷基。

所述烯基为含有2-12个碳原子并且至少含有一个碳-碳双键的直链或者支链烃基，示例性的基团包括乙烯基和烯丙基；所述被取代的烯基为一个或多个氢原子被取代的烯基，取代基包括烷基乙基被取代的烷基等。

所述炔基为2-12个碳原子并且至少含有一个碳-碳叁键的直链或者支链烃基，示例性的基团包括乙炔基；所述被取代的炔基为一个或多个氢原子被取代的炔基，取代基包括烷基乙基被取代的烷基等。