[发明专利]N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物中间体合成领域，具体是涉及一种依替米贝中 间体N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺的制备方法。

背景技术

依替米贝(Ezetimble，化学名：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)- 羟丙基](4S)-(4-酚基)-2-吖丁啶酮)，是由Schering-Plough公司研发的新型 胆固醇吸收抑制剂，于2002年在美国首次上市，是首个获FDA批准的胆 固醇吸收抑制剂，依替米贝不同于胆酸螯合剂，可选择性抑制胆固醇的吸 收，同时和辛伐他汀联用被证明效果更好，另外，依替米贝对阿兹海默氏 症的治疗作用正在临床试验中。

1995年，Schering-Plough公司首次公开了依替米贝的合成路线：

在这条路线中使用了中间体N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(式(1) 所示化合物)，该中间体在合成依替米贝的研究中应用比较广泛，比如 WO9745406、WO9716424、WO2004099132和CN1931838等专利文献都 是以该化合物为关键中间体合成得到依替米贝的。

关于该化合物的合成文献报道比较多，主要的合成方法如下：

路线一：先上苄基保护基再缩合。

1997年，Schering-Plough的研究人员在合成依替米贝的时候首次公开 了N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺的合成方法(WO9716424)，他们将等 摩尔量的4-氟苯胺和4-苄氧基苯甲醛在异丙醇中搅拌过夜以91.8％的收率 得到目标化合物。另外Tomioka K.等在合成N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲 胺时采用乙醇作为反应溶剂后的收率只有84％(J.Org.Chem.64(25)， 9282-9285)。

武汉大学的王思明等在合成依替米贝的过程中以4-羟基苯甲醛为原 料，和溴苄在缚酸剂碳酸钾作用下以94％的收率得到4-苄氧基苯甲醛，再 和4-氟苯胺在甲苯中回流以95％的收率得到目标化合物(武汉大学学报理 学版，51(6)，695-698)。

路线二：先缩合再上保护基。

Sawant M.S.等将4-氟苯胺和4-羟基苯甲醛在异丙醇中缩合以86.7％的 收率得到N-(4-氟苯基)-4-羟基苯亚甲胺后再和溴苄在丙酮溶液中在缚酸 剂碳酸钾的作用下以82.6％收率反应得到目标化合物(WO2007017705)。

从上面的综述可以看出，关于该化合物的合成概括起来有两个特点， 一是在进行苄基保护时都采用溴化苄为原料，二是引入苄基保护及苯胺和 苯甲醛的缩合反应是分两步进行的。

随着绿色化学的理念越来越来越深入到有机合成的各个反应中，现代 有机合成的宗旨之一是尽量简化有机合成的反应步骤，以提高有机合成的 效率同时减少污染和节约成本，因此如何简化有机合成的步骤变得越来越 重要。另外，在酚羟基上引入苄基保护基最常用的方法是在缚酸剂存在下 酚羟基化合物和溴苄进行反应，在比较温和的条件下即能发生亲核取代反 应完成引入苄基保护。但是溴苄价格较贵，大约是氯化苄的十倍，同时， 溴苄的刺激性较大，应用过程中操作较为困难。

发明内容

本发明提供了一种依替米贝中间体N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺 的制备方法，该方法采用便宜的氯化苄代替较贵的溴化苄进行苄基保护， 大大降低了反应的成本，同时采用“一锅法”反应，简化了反应操作步骤。

一种N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺的制备方法，包括：将4-羟基苯 甲醛(式(2)所示)、碱金属碳酸盐、催化剂和氯化苄(式(3)所示) 加入到反应溶剂中，搅拌反应完全后，加入4-氟苯胺(式(4)所示)，反 应完全后经后处理得到N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(式(1)所示)；

上述制备方法的反应过程如下式所示：

上述反应中，所述的碱金属碳酸盐包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙和碳 酸锂中的一种或多种；综合考虑原料的廉价易得，优选的碱金属碳酸盐包 括碳酸钾或碳酸钠中的一种或两种混合物。所述催化剂为碘化纳和单质 碘。所述的反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，其 中考虑到尽量选择低毒性或无毒的反应溶剂，优选的反应溶剂为乙醇。