[发明专利]一种蛋白质-蛋白质对接的计算模拟方法

说明书

  

技术领域

本发明涉及一种计算生物学计算领域, 具体地说是一种蛋白质-蛋白质对接的计算模拟方法。 

背景技术

在后基因组时代，生物大分子之间的相互作用受到越来越多的关注，理解不同生物分子单体是如何共同作用的需要用到复合物的结构知识。然而，生物分子复合物预计的数量将比蛋白质组中蛋白分子数量至少高一个数量级，而他们中难以用经典方法，比如核磁共振和X射线晶体衍射等进行研究。因而在需要做基于结构的复合物三维结构预测时，对接这样的计算方法就显得非常重要。 

分子对接（molecular docking）是分子模拟的重要方法之一，其本质是两个或多个分子之间的识别过程，其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。分子对接的程序会产生大量的对接复合物构象，如何从这些构象中挑选出接近天然构象（真实构象，native structure）的复合物是分子对接中的难点，挑选天然构象这一过程通过打分函数来实现，所以，在分子对接中如何构造打分函数来有效地区分正确与错误结合模式一直是人们研究的难点。 

目前大部分蛋白质-蛋白质对接算法使用的打分函数或是基于几何互补性，或是基于简单的分子势能函数。然而在很多情况下，简单的几何互补或是分子势能函数都不能对近天然和错误结合模式做出很好的区分。针对以上的情况，我们将现有的对接程序进行组合，首先应用多种打分函数进行初步筛选，筛选到一定数量的复合物我们再次进行分子对接，得到的候选复合物群进行基于两两蛋白之间的结构相似性进行聚类分析，聚类后的蛋白群，选择一定数量的复合物再次进行打分函数筛选，我们将打分函数进行优化，我们结合ENDES的筛选方法，再结合DDFIRE进行格点搜索（grid search），通过搜索我们选定了合适的参数，从而确定了新的打分函数，我们命名为Spcd，该打分函数能够很好的区分蛋白质复合物的近天然和错误结合模式，大大提高了筛选的效率。 

发明内容

本发明的目的是提供一种蛋白质-蛋白质对接的计算模拟方法。 

本发明的目的是按以下方式实现的，使用大分子对接的软件3DDOCK, ZDOCK ,ROSETTA进行全局采样；对采样得到的蛋白质复合物群使用DOPE,RAPDF,DDFIRE打分函数进行筛选，过滤掉大部分蛋白复合物；对筛选得到的复合物进行第二次分子对接，既第二次采样；采样得到的蛋白质复合物进行聚类分析，聚类后使用我们设计的打分函数Spcd进行第二轮的筛选；通过组合不同的对接软件以及多轮对接和多种打分的方法，筛选出较多的目标复合物； 

具体步骤如下：

1）从蛋白质-蛋白质对接的数据库下载benchmark数据库

http://zlab.bu.edu/benchmark/，下载得到的每一对蛋白质包含一个分子量较大的受体分子和一个分子量较小配体分子，以及通过实验方式获得的相对应的蛋白质复合物（我们将实验获得蛋白质复合结构物称为native structure）。

2）全局采样 

使用分子对接软件3DDOCK，ZDOCK，ROSETTA三种大分子对接的软件进行全局采样。针对每一对蛋白质分子，我们将其中的配体分子使用3DDOCK中的randomposin程序产生三种随机的构象，每一对蛋白分子通过对接程序再产生3000种构象，所以每一对蛋白质共有9000个构象。

3）初次打分筛选 

对通过全局采样得到的9000个蛋白质复合物利用已经报道的三种打分函数（DOPE,RAPDF,DDFIRE）进行筛选，利用得分值的高低将一部分蛋白质复合物过滤掉。选择部分构象进行下一步运算。

4）二次对接 

将第三步筛选产生的复合物再次利用上述的三种对接方法进行全局采样，得到候选分子群。 

5）二次对接复合物的聚类分析（clustering） 

将第四步得到的复合物进行聚类分析。此处的聚类分析是蛋白质复合物结构相似性的两两比较，两个蛋白复合物之间结构相似度较高的归为一类。通过聚类分析每一对蛋白质对接产生的所有构象被分为不同的类，每一类我们称为一簇，每一簇中包含着数目不等的结构类似的构象。第一簇包含的构象数目是最多的。

6）二次打分筛选 

将第五步聚类分析得到的前几簇的构象群作为筛选目标，利用我们设计的打分函数Spcd进行筛选。