[发明专利]供注射用盐酸法舒地尔药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种对光稳定，不会产生结晶，稳定性好的供注射用的盐酸法舒地尔药物组合物及其制备方法。

背景技术

近些年来，脑血管意外如动脉瘤破裂后导致的蛛网膜下腔出血已被临床医师所熟知。蛛网膜下腔出血最常见且最严重的并发症为脑血管痉挛，其致残或致死的主要原因是动脉痉挛引起的迟发性脑缺血，近半数患者发生于出血后，若不给予治疗，神经功能缺失或死亡的发生率高达20%。虽然脑血管痉挛其潜在的危险性很大，但是对其发病的机制尚未完全清楚，通常认为是多种原因共同作用的结果。所以，现在的治疗措施主要是针对SAH后引起的脑血管痉挛的可能发病机制进行的治疗。目前已有的药物治疗中，NO相关药物及ET拮抗剂类药物均未广泛的用于临床，仍处于研究阶段；而因为SAH后的炎症反应尚未明确，所以抗炎治疗的临床疗效仍不清楚；钙拮抗剂类药物能有效的扩张血管改善微循环，所以临床上应用的最多。

目前临床上应用最多的钙拮抗剂为尼莫地平，其存在的问题是对脑血管的选择性不强，在舒张脑血管的同时也使全身血压降低。而盐酸法舒地尔选择性地作用于脑血管，其对全身血压无影响，尤其是对心肌的钙通道无作用，避免了相关的副作用。试验证明，盐酸法舒地尔舒张血管的作用强于尼莫地平、维拉帕米等其他钙离子拮抗剂，而且盐酸法舒地尔作用不依赖于细胞外Ca2+，而是拮抗胞内Ca2+，完全不同于传统细胞膜钙通道阻滞药。临床试验证明，盐酸法舒地尔耐受性良好，不良反应多为轻微、一过性的。其溶于水，注射剂完全以水为溶媒，避免了有机溶媒（如乙醇和聚乙二醇等）的不适反应。盐酸法舒地尔使用方便，可在0.5 小时内注射完成，而尼莫地平需至少12小时。

盐酸法舒地尔，英文名：Fasudil，其结构式为：       

分子式：C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl

分子量：327.83

性状：本品为白色或类白色结晶性粉末。无臭，味微苦；有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，它是一种治疗缺血性脑病的药物，盐酸法舒地尔能通过抑制Rho激酶来抑制血管平滑肌收缩的最终阶段肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化和自由基的产生，使已经痉挛的血管平滑肌松弛，达到扩张血管的作用。盐酸法舒地尔注射液由日本旭化成制药株式会社开发，1995年6月在日本上市，2001年8月在我国上市，商品名：依立卢??。而后我国食品药品监督管理局于2004年3月17日和2010年5月7日分别批准天津红日药业股份有限公司所生产的盐酸法舒地尔注射液（商品名：川威??）和山西普德药业有限公司所生产的盐酸法舒地尔注射液上市销售。主要用于改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。

申请号为200510089011.2的发明公开了一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，该专利公开的盐酸法舒地尔注射液含盐酸法舒地尔，以及氯化钠、葡萄糖、氨基酸或其他药学上可接受的稀释剂的水溶液。盐酸法舒地尔含量为0.01%~0.2%(重量百分比)，药学上可接受的稀释剂含量为0.5%~50%。使用氯化钠时，其含量为0.9%~5%，使用葡萄糖时，其含量为5%~20%，使用氨基酸时，其含量为0.5%~30%。为大容量注射剂，成本高，质量可控性差，不利于运输，存储。

申请号为200510130096.4的发明涉及一种盐酸法舒地尔口服制剂，特别是一种用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善的盐酸法舒地尔的口服药物制剂，优选的是片剂、胶囊和颗粒剂。

申请号为200510136032.5的发明公开了一种法舒地尔盐酸盐及水合物的冷冻干燥注射剂，含有法舒地尔盐酸盐及其水合物的至少一种成分的冷冻干燥注射剂，该剂型成本高，制作周期长，生产环境要求高，投入大。临床使用，也要进行复溶操作，为临床应用带来一定的风险。

申请号为200580008301.8的发明在于提供一种采用不特别阻断光而内容物的可视辨别性优良的容器，对光的稳定性良好的含有法舒地尔的制剂，并提供了一种改善该制剂对光的稳定性并且对其进行保存的方法。本发明通过使填充于无色透明容器中的法舒地尔水溶液的pH在5.5以下，可以获得对光的稳定性良好的含有法舒地尔的制剂，此外，还可以提供改善法舒地尔水溶液对光的稳定性并且对其进行保存的方法。