[发明专利]四氢吡啶并吡喃衍生物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡啶并吡喃衍生物，具体涉及一类能有效抑制白血病K562细胞、卵巢癌MDR-MB-231细胞及肝癌SMMC-7721细胞增殖的四氢吡啶并吡喃衍生物及其制备方法。

背景技术

白血病、卵巢癌及肝癌是发病率很高的三大常见恶性肿瘤，因此，设计研发能够有效地抑制白血病、卵巢癌及肝癌细胞增殖，使其迅速凋亡的药物具有重大的意义。

白血病是一类造血干细胞克隆性疾病。好发于青少年，其发病率排在青少年肿瘤的第一位，所以对人类的危害更为明显和突出。慢性白血病，是临床上起病及发展相对缓慢的白血病，分为慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病。慢性髓细胞性白血病中的细胞系K562，因为其自身凋亡的抵抗力比其他细胞系强，因此在白血病的治疗过程中，抑制K562细胞的增殖是非常重要的手段。由于现有技术没有理想的高效抑制K562细胞增殖的药物，慢性髓细胞性白血病难以治愈。因此发明一种具有高效抑制白血病K562细胞增殖活性的新药先导化合物是十分必要的。

卵巢癌是女性最常见的肿瘤之一，卵巢癌发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但因卵巢癌致死者，却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。因此研发有效治疗卵巢癌细胞增殖的药物已成为药物创制和研发领域中研究的热点之一。

肝癌是死亡率仅次于胃癌、食道癌的第三大常见恶性肿瘤。肝癌中的细胞系SMMC-7721，其抵抗凋亡的能力比其他肝癌细胞系强，因此发明一种具有高效抑制肝癌SMMC-7721细胞增殖活性的新药先导化合物是治愈肝癌的关键所在。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种可以同时抑制白血病K562细胞、卵巢癌MDR-MB-231细胞及肝癌SMMC-7721细胞的增殖的四氢吡啶并吡喃衍生物。同时提供该衍生物的制备方法以及应用。

本发明的技术方案是：式(I)所示四氢吡啶并吡喃衍生物：

其中，R₁为甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、等烃基或烃氧基、氟氯、溴中的一种；

R₂为2，3，4位单取代或二取代的苯基，所述取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、溴、氯、硝基、羧基、氰基、酯基中的一种。

本发明还提供了上述四氢吡啶并吡喃衍生物的制备方法，基本步骤如下：

(1)将取代胺(a)与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)；

(2)将步骤(1)产物N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)，在醇钠作用下发生Dieckmann缩合，和酸作用下水解脱羧得到N-取代哌啶-4-酮(d)；

(3)N-取代哌啶-4-酮(d)的两个活泼亚甲基与两分子芳香醛进行反应脱去两分子水得到N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)；

(4)将N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)和丙二氰在正丁醇中回流加热即得通式为(I)的最终产物。

上述N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)和N-取代哌啶-4-酮(d)都为黄色油状物。

根据本发明所述四氢吡啶并吡喃衍生物的制备方法，较好的是，步骤(1)所述反应中的溶剂为C1-C4的醇。

进一步地，步骤(1)所述溶剂更优选的为甲醇。

优选的是，步骤(2)所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠中的一种。在水解脱羧反应中，可以优选采用质量分数25％的盐酸溶液水解脱羧。

更优选的是，步骤(2)所述醇钠为甲醇钠。

根据本发明所述四氢吡啶并吡喃衍生物的制备方法，较好的是，步骤(3)所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。步骤(3)可以采用甲醇或无水乙醇为溶剂。

进一步地，所述氢氧化钠质量浓度为8-15％。更优选地是，质量浓度为10％。

优选的NaOH溶液浓度可以使合成N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)的反应条件得到优化，不仅降低了成本，使后处理方便，而且起到了缩短反应时间的作用。采用无水乙醇为溶剂，常温搅拌下0.5h～2h即得。

优选的是，步骤(4)中回流时间为5h-6h。步骤(4)中采用正丁醇为溶剂，在正丁醇中回流加热，反应温度为一般120℃。该反应温度与正丁醇的沸点有关，温度略有浮动。

上述制备过程的反应式为：