[发明专利]羟基积雪草苷在制备治疗肝纤维化药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及积雪草的用途，尤其是积雪草在制备治疗肝纤维化药物中的用途，特别涉及羟基积雪草苷在制备治疗肝纤维化药物中的用途。

背景技术

肝纤维化是肝脏纤维结缔组织异常增生的一种病理状态，是慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段。以肝细胞损伤，通过旁分泌作用激活肝星状细胞（Hsc），使其过量合成和分泌细胞外基质（ECM）、促炎症及纤维化细胞因了为特征。随着肝脏病变的发展，肝细胞变性、坏死，再生结节，假小叶和纤维隔形成，肝正常结构遭到破坏，结果使肝脏变硬（肝硬化），进一步可发展为肝癌。西药对肝纤维化尚无有效治疗方法，仅以秋水仙碱为主要治疗药物，但长期应用，毒副反应较大。国外的研究还多集中于基础方面，以期在逐渐明了的肝纤维化形成机理中寻找突破口，而中药抗肝纤维化研究从临床观察和动物实验入手，其初步结果已显示出巨大的潜力。积雪草又名落得打、崩大碗、马蹄等，分布于我国江南各地，为唇形科植物。中医认为其性微寒、味苦、辛、有清热除湿、解毒利尿作用，常用于治疗外感风寒。从临床实践中发现积雪草对预防各种肝炎所致的肝纤维化和肝硬化效果良好。但是积雪草中含有多种成分，具体是哪种成分发挥预防和治疗肝纤维化和肝硬化作用不明，这极大地阻碍了积雪草在治疗肝纤维化和肝硬化中的应用。本发明从积雪草中提取出羟基积雪草苷，并利用肝纤维化大鼠模型对羟基积雪草苷治疗肝纤维化进行了基础研究，结果表明，羟基积雪草苷可明显减少大鼠肝纤维化、肝硬化。

发明内容

本发明的目的在于提供羟基积雪草苷的新用途，即羟基积雪草苷在制备治疗肝纤维化药物中的用途。

本发明的另一目的在于提供一种治疗肝纤维化的羟基积雪草苷注射剂及其制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明利用肝硬化大鼠模型进行羟基积雪草苷阻断肝纤维化病理基础的基础研究，结果表明羟基积雪草苷可明显减少实验大鼠肝纤维化和肝硬化。

羟基积雪草苷在制备治疗肝纤维化药物中的用途。

所述的羟基积雪草苷制备成注射剂。

所述的注射剂为静脉注射剂、动脉注射剂和皮下注射剂。

所述的羟基积雪草苷注射剂剂，由2~15g药物活性成分羟基积雪草苷溶解在1000ml的胶束溶剂系统中制得，所述的胶束溶剂包括15%~30%的表面活性剂和70%~85%的溶剂。

所述的注射剂由2~15g药物溶于1000ml的溶剂中，并通过滤膜制备得到。

所述的表面活性剂包括吐温20、吐温85或两者混合。

所述的溶剂是磷酸缓冲液、生理盐水、羧甲基纤维素溶液、聚乙二醇溶液、丙二醇。

所述的羟基积雪草苷注射剂的制备方法，取表面活性剂，放于量瓶中，加入羟基积雪草苷，震荡至完全溶解，加入pH 7.0 磷酸缓冲液（PBS）至刻度，充分混匀后放于50℃水浴上加热30min，放置6小时至溶液系统平衡，通过滤膜，制成羟基积雪草苷注射液。

所述的羟基积雪草苷注射剂的制备方法，取2~15g羟基积雪草苷，加入到1000ml的溶剂中，搅拌，溶解完全后过滤膜即得。

羟基积雪草苷在酸性条件下的水中溶解，易溶于乙醇、丙烯、吡啶。目前国外积雪草总苷的注射剂多以丙烯或pH3.5左右的注射用水为基质。丙烯会引起注射部位严重疼痛的不良反应，pH3.5超过了注射剂的pH范围4~9，而且过低的pH值出了会带来注射疼痛外，还增加了对脏器、血管等损伤的风险。为增加羟基积雪草苷溶解度，减少注射部位疼痛，我们开发了胶束溶剂系统，包括10%的表面活性剂和90%的磷酸盐缓冲液，pH 7.0（PBS）。这个表面活性剂可以是吐温20和吐温85。当吐温20和吐温85的比例从0:10~10:0之间变化时，积雪草提取物的有效成分单体的溶解度随之上升7~26倍（与单纯在PBS7.0中比较0.7mg/ml），胶束的粒径也随之降低。在吐温20和吐温85的比例为6:4、8:2和10:0时，羟基积雪草苷的溶解度可高达10 mg/ml以上，胶束的粒径低于2μm。在55℃的环境中贮存60天，未发现含量、有关物质等项目发生明显变化。渗透压与以丙烯或pH3.5左右的注射用水为基质的注射剂相比，明显降低，与生理盐水的渗透压更为相似。

 本发明提供了积雪草的一个单体羟基积雪草苷的新用途，在制备治疗肝纤维化药物中的用途，并且提供了一种治疗肝纤维化的羟基积雪草苷注射剂及其制备方法，有效拓宽了肝纤维化和肝硬化患者的选择，而且和现有的治疗肝纤维化药物比较，本发明具备疗效好、不良副作用小的优点。