[发明专利]作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的2-氨基-4-芳氧基-1-羰基吡咯烷衍生物

说明书

本申请是申请号为200480025418.2(PCT/US2004/029093)、申请日为2004年9月7日、发明名称为“作为丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3-NS4A蛋白酶的抑制剂的2-氨基-4-芳氧基-1-羰基吡咯烷衍生物”的中国专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性的化合物，特别是抑制丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的化合物。照此，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期来起作用，并也可以用作抗病毒药。本发明还涉及制备这些化合物的方法。本发明也进一步涉及包含这些化合物的组合物，在活体外使用或者给予患有HCV感染的患者。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的组合物来治疗患者HCV感染的方法。 

背景技术

通过丙型肝炎病毒(“HCV”)的感染是引人注目的人类医学问题。HCV被认为是大部分非甲、非乙型肝炎的病原体，在世界上具有估计3％的人类血清发病率[A.Alberti等，“Natural History of Hepatitis C，”J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。单在美国就有几乎四百万人可能被感染[M.J.Alter等，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter“Hepatitis C Virus Infection in the United States”J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。 

第一次接触HCV时，只有大约20％的感染个体发展为急性临床肝炎，而其他个体可以自发地消除感染。然而在将近70％的事例中，病毒产生了可持续数十年的慢性感染[S.Iwarson“The Natural Course of Chronic Hepatitis”FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，“Global Surveillance and Control of Hepatitis C，”J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。这通常导致复发性并逐渐地使肝脏炎症恶化，其常常导致更严重的疾病状 态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”，FEMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito等，“Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma，” Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。令人遗憾的是，没有使慢性HCV的发展削弱的广泛有效的治疗法。